摘要：肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率仍然很高。目前，HCC 的治疗以手术、消融以及肝脏移植为主，但是术后容易复发；此外，由于发病隐匿，HCC在确诊时多为中晚期，这使得系统治疗尤其是免疫治疗成为其重要的治疗方式。HCC免疫微环境具有免疫抑制作用，如何克服免疫抑制是H
作者：公磊，邓增华，任哲郯，王九弓，彭吉润
文章来源：中华普通外科杂志, 2025,40(05)
摘要
肝细胞癌（HCC）发病率和死亡率仍然很高。目前，HCC 的治疗以手术、消融以及肝脏移植为主，但是术后容易复发；此外，由于发病隐匿，HCC在确诊时多为中晚期，这使得系统治疗尤其是免疫治疗成为其重要的治疗方式。HCC免疫微环境具有免疫抑制作用，如何克服免疫抑制是HCC免疫治疗的关键。近年来，多项临床试验证明，基于免疫检查点抑制剂的组合治疗方案在HCC的治疗中表现出良好的效果，使其成为治疗中晚期HCC患者的首选方案。据此，人们将免疫疗法扩展应用于HCC的新辅助、辅助和转化治疗，以及肝功能失代偿和等待肝移植的HCC患者。尽管已取得良好疗效，仍有大量患者对免疫疗法无应答，或者在治疗过程中产生耐药，亟需新的策略来应对这一挑战。
肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）仍是全球健康的严重威胁之一，发病率和死亡率依然居高不下。目前，手术、消融治疗包括肝脏移植仍然在HCC的治疗中发挥基石性作用，但HCC患者在明确诊断时常已处于晚期，并且外科治疗后复发频繁，这使得系统治疗尤其是免疫治疗成为HCC综合治疗的重要组成部分。在围手术期，免疫治疗在术前新辅助、转化治疗以及术后辅助治疗中发挥重要作用，同时免疫治疗也显著改善了晚期HCC的预后。肿瘤免疫治疗本质上是增强细胞免疫应答，调节免疫激活程度，改善T细胞功能，从而抑制肿瘤的发生和发展。HCC的免疫治疗方法主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、过继细胞疗法（adoptive cell transfer therapy，ACT）、溶瘤病毒疗法和癌症疫苗疗法等。近年来，得益于肿瘤免疫基础理论尤其是HCC免疫治疗理论和临床实践的长足进步，无论是单一疗法还是与其他疗法的联合治疗都取得了良好的治疗效果，这为HCC的治疗范式带来了极大的改变。
一、基础肿瘤免疫及免疫治疗研究进展
（一）HCC肿瘤免疫与免疫微环境
肝脏具有完整的免疫功能，在其强免疫原性以及微生物环境下，共同为HCC构建了复杂的免疫系统网络。HCC的免疫微环境由各种细胞类型、细胞因子和其他成分组成。HCC肿瘤微环境中，细胞毒性免疫反应减弱，而促进肿瘤的免疫抑制细胞类型（包括淋巴细胞和髓样细胞）则呈富集趋势。这些细胞进一步与中性粒细胞、树突细胞、B细胞和其他细胞相互作用，导致针对HCC的固有和适应性免疫功能受损。
HCC通常在慢性肝病的背景下发生，作为炎症诱导性肿瘤，浸润淋巴细胞密度较高的患者通常预后较好，因此免疫疗法可以成为一种理想治疗方式 。但由于HCC肿瘤微环境被调整或修饰，适应了免疫逃逸方式，因此如何克服免疫抑制微环境是免疫治疗的核心。为了克服肿瘤微环境中的免疫抑制，以靶向单克隆抗体程序性细胞死亡-1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）为代表的ICIs以及其他免疫治疗方式越来越多地被应用于HCC的治疗。
（二）HCC免疫微环境的深入探索
肝脏微环境具有免疫抑制作用，加之慢性肝病有助于进一步地诱导免疫耐受，免疫治疗发挥作用的机制十分复杂。因此需要进行更深入的基础、转化和临床研究，以便更好地了解肿瘤微环境中肿瘤细胞、免疫细胞和免疫治疗疗法之间的复杂相互作用，从而制定更好的HCC免疫治疗策略。
单细胞RNA测序（scRNA-seq）是一种解析肿瘤微环境的先进技术，我们和张泽民团队合作，首先对HCC的肿瘤微环境及免疫图谱进行了全景式描绘，基于海量单细胞数据，通过多种生物信息学创新工具进行时空动态分析，解析了HCC中T细胞的分布、克隆扩增、动态迁移、状态转化等动态行为，并发现了Layilin可能是诱导T细胞耗竭的新的潜在分子。此外，我们还在HCC中发现了一群特点突出的树突状细胞，即LAMP3+树突状细胞，具有从肿瘤迁移到淋巴结调控T细胞的潜能，并可在肿瘤中富集，且该富集与肿瘤免疫抑制与耗竭具有相关性。上海中山医院研究团队发现HCC样本中B细胞可以分为15个不同功能亚群，这为未来精准调控B细胞、鉴定新的免疫治疗靶点以及开发新的免疫联合治疗方案提供了重要线索。另外，该团队进一步系统性揭示了中性粒细胞的抗肿瘤功能，探索了利用中性粒细胞的抗原提呈特征来增敏肿瘤免疫治疗的价值和临床意义。
二、HCC围手术期免疫治疗进展
HCC根治性切除、消融甚至移植后肿瘤复发的风险仍然很大，5年复发率甚至可达50%~70%，而术后1年内复发风险最高。这些早期复发往往被认为与切除时已经存在的隐性微转移有关。相比之下，HCC晚期复发（>12个月）可能是新发HCC，与潜在肝脏疾病有关。总体而言，围手术期免疫治疗可以更好地预防肿瘤复发转移，提高HCC的总体治疗疗效。
（一）新辅助免疫治疗
新辅助免疫疗法使用原发性肿瘤作为抗原来刺激免疫反应，这取决于T细胞、抗原呈递细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。当大量原发性肿瘤（含有免疫系统靶向的抗原）存在时，更有利于发生这种相互作用，这也是为什么新辅助免疫疗法可能比术后辅助免疫疗法更可取的潜在原因。因此，当原发性肿瘤存在时（新辅助环境下），ICIs可以比肿瘤切除后更有效地促进从头诱导的T细胞免疫反应，可以使多种预先存在的肿瘤抗原特异性T细胞得到扩增，同时还能促进更多样化的肿瘤特异性T细胞库发育。
新辅助治疗的早期数据支持新辅助免疫疗法对可切除HCC的有效性和安全性。近期多项研究证实了HCC新辅助治疗的作用，这些研究多采用以PD-1抑制剂为基础的治疗方案，在手术切除前2~3个月内进行。研究结果表明PD-1抑制剂+酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKI）（纳武单抗+卡博替尼）、单独PD-1抑制剂（纳武单抗）和PD-1抑制剂+CTLA-4抑制剂（纳武单抗+易普利姆玛）的病理学反应率为20%~33%，影像学反应率可以达到25%。在这些研究中实际客观反应率可能会更高，因为研究可能低估了肿瘤早期坏死程度。例如，在纳武单抗联合卡博替尼的新辅助试验中，5例患者获得了病理学反应，但只有1例患者获得了影像学反应。
（二）术后辅助免疫治疗
由于HCC的高复发率，术后辅助治疗十分必要。但是对于根治性肝切除或局部消融后无肿瘤的HCC患者进行辅助治疗显然是不合理的，这会引起不良事件并增加治疗成本，却不能显著降低术后复发率。几乎所有已发表或正在进行的随机试验都只针对复发风险高的患者。
免疫疗法改变了人类癌症治疗模式，多项随机对照研究评估了HCC肝切除术后辅助免疫治疗的有效性。2000年，第一个评估免疫治疗作为HCC术后辅助治疗效果的随机对照研究发现，接受辅助淋巴细胞回输患者的无病生存（disease free survival，DFS）率显著延长。随后几项随机对照研究进一步探讨了细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine-induced killer，CIK）作为肝切除术后辅助治疗的有效性。
恢复抗肿瘤细胞免疫功能有助于减少术后复发并延长生存时间。Kudo等在一项单臂研究中评估了HCC肝切除或消融后辅助应用纳武单抗的有效性和安全性，发现中位DFS为26.3个月，不良事件可控。Chen等在最新的一项队列研究中揭示了PD-1抑制剂作为辅助治疗的价值，在该研究中，患者的DFS明显优于对照组（2年DFS率为44.1%比21.3%）。
（三）免疫转化治疗的进展
大多数HCC患者在初诊时已经处于中晚期，失去了手术机会，术前转化治疗的应用可以使肿瘤分期下降，从而获得手术机会，这是HCC治疗的突破性策略。由于转化治疗仍处于起步阶段，在患者选择、治疗方法选择和术后管理方面仍然存在争议。尽管如此，当前许多研究证明了免疫治疗在晚期HCC转化治疗方面具有优势。
各种TKI和ICIs的出现在治疗HCC方面显示出了巨大潜力和前景。为了获得最佳转化治疗结果，目前的策略主要是将TKI和（或）ICIs与经肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）和肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）等局部疗法联合应用，同时优先考虑客观缓解率（objective response rate，ORR）高、不良事件（adverse event，AE）发生率低的方案，以最大限度地提高转化治疗的成功率。一般来说，转化治疗方案的选择应遵循安全性、有效性和可及性原则。
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肝细胞癌免疫治疗进展
参考文献【略】
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