摘要：2025年6月2日，中山大学邝栋明、陈东萍、劳向明、南京医科大学陈云共同通讯在Immunity（IF=25.5）在线发表题为“Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-medi

iNature

代谢重编程是肿瘤进展的标志。

2025年6月2日，中山大学邝栋明、陈东萍、劳向明、南京医科大学陈云共同通讯在Immunity（IF=25.5）在线发表题为“Efflux of N1-acetylspermidine from hepatoma fosters macrophage-mediated immune suppression to dampen immunotherapeutic efficacy”的研究论文，该研究发现N1-乙酰亚精胺从肝癌流出促进巨噬细胞介导的免疫抑制，从而抑制免疫治疗效果。

该研究发现，与非肿瘤肝组织相比，N1乙酰亚精胺（N1-Ac-Spd）在HCC组织中积累，并在配对血浆中升高。注射N1-Ac-Spd促进了临床前模型中的肿瘤进展，并损害了ICB的疗效。炎性巨噬细胞增加了肝癌细胞中亚精胺/精胺N1乙酰转移酶1（SAT1）的表达，导致N1-Ac-Spd通过多胺转运蛋白SLC3A2流出增加。从机制上讲，N1-Ac-Spd外排以电荷依赖的方式激活SRC信号传导，进而诱导CCL1+巨噬细胞极化、CCR8+调节性T细胞的募集和免疫抑制肿瘤微环境（TME）。针对SLC3A2、SAT1或CCL1的体内干预增强了ICB治疗的抗肿瘤作用。该研究揭示了代谢重编程促进免疫抑制性TME的机制，对HCC的治疗具有重要意义。

代谢重编程是恶性肿瘤的一个标志，选择性使用有氧糖酵解来提供能量以支持指数增长和增殖是最令人担忧的。除了不受控制的增殖外，大多数恶性肿瘤还表现的是，在疾病进展过程中，恶性肿瘤的代谢特征和偏好发生了变化。代谢重编程如何支持癌症不同特征的出现仍然难以捉摸。了解代谢重编程与癌症进展之间的关系对于开发抗肿瘤策略至关重要。

多胺是具有高电荷的低分子量脂肪族聚阳离子，天然多胺腐胺（Put）、亚精胺（Spd）和精胺（Spm）参与维持正常的细胞功能和复制。因此，人类癌症中多胺水平的过度增加通常是由转录调节因子MYC或KRAS突变的扩增引起的，导致不受控制的增殖。N1乙酰化后，细胞内多胺可以通过SLC3A2转运蛋白排泄到细胞外环境中。值得注意的是，多胺代谢可以抑制髓系细胞的效应器功能，表明肿瘤细胞的多胺外流可能具有与肿瘤免疫微环境相关的致病作用。然而，缺乏支持多胺外排在人类癌症免疫发病机制中作用的直接证据。多胺外排对癌症免疫景观和疗效的影响。

机理模式图（图源自Immunity）

肝细胞癌（HCC）通常发生在炎症的纤维化和/或肝硬化肝脏中，伴有广泛的白细胞渗透。免疫检查点阻断（ICB）治疗可以成为治疗晚期HCC患者的有效治疗策略，尽管只有一小部分患者从这种治疗中受益。在这项研究中，研究人员确定多胺代谢是HCC肿瘤中富集的主要代谢途径。N1乙酰亚精胺（N1Ac-Spd）外排促进了免疫抑制性肿瘤免疫景观，并抑制了ICB治疗的疗效。从机制上讲，肝癌细胞在炎症巨噬细胞的反应中固有表达的酶SAT1催化Spd的N1乙酰化，进而以电荷依赖的方式激活SRC信号传导，驱动CCL1⁺ 的极化巨噬细胞和随后CCR8⁺ 的募集调节性T细胞，最终损害ICB的疗效。在体内，破坏这种致病回路的策略增强了ICB的抗肿瘤作用。总之，该研究加深了对人类癌症中代谢重编程和免疫调节之间复杂相互作用的理解。靶向多胺代谢途径可能是一种有前景的策略，可以克服免疫逃避，增强HCC患者对免疫疗法的治疗反应。

参考信息：

https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(25)00227-4

来源：临床肝胆病杂志一点号