摘要：自2007年日本学者团队发现棘皮动物微管相关蛋白样4和间变性淋巴瘤激酶的融合基因(EML4-ALK)[1]起，ALK靶点的研究相继展开。ALK突变又被成为“钻石突变”，过去十多年来，随着ALK-TKI的快速发展与迭代，ALK+ NSCLC患者的生存期不断延长。
前言
自2007年日本学者团队发现棘皮动物微管相关蛋白样4和间变性淋巴瘤激酶的融合基因(EML4-ALK)[1]起，ALK靶点的研究相继展开。ALK突变又被成为“钻石突变”，过去十多年来，随着ALK-TKI的快速发展与迭代，ALK+ NSCLC患者的生存期不断延长。与此同时，如何实现高质量的生存，成为比单纯延长生存期更重要的目标。恰逢2025年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）举办之际，医脉通特邀青岛大学附属医院于壮教授和王静教授，解析肺癌“慢病化”背景下如何做到疗效和安全并重，为ALK+ NSCLC患者交出“高质量长生存”的答卷。立足医患双重视角 疗效安全需精准权衡
ALK是NSCLC的重要驱动基因之一，在NSCLC人群中占比约为5%~7%[2]。对于ALK+ NSCLC患者，当前已有多款ALK-TKI获批使用，治疗选择极为丰富。但不同治疗方案具有不同的获益和风险，因此如何平衡疗效与安全性在治疗方案选择中至关重要。于壮教授表示，生存期可能并非患者选择治疗方案的唯一考量因素，2025 ASCO大会一项研究对获益和风险如何影响患者进行治疗方案的选择进行了探索[3]，结果表明，205名患者中，基于无进展生存期（PFS）选择治疗方案的人群尚不足30%；大多数患者愿意为了降低不良反应风险，兼顾疗效与安全性的平衡。不仅患者对于疗效和安全性的平衡越来越重视，医生在ALK+ NSCLC患者治疗的有效性、安全性和给药之间的决策也正趋向于更全面化的考量。王静教授指出，一项研究对201名肿瘤科医生在ALK+ NSCLC患者中一线治疗方案选择进行调研，报告了聚合相对属性重要性（RAI）[4]。结果显示，无论接诊患者数如何，医生均会平衡考虑疗效（RAI:44.5%-48.2%）和安全性（RAI:39%- 41.2%）。由此可见，当前肺癌的治疗方案，已从单纯关注近期疗效，转向疗效和安全性兼顾，高质量生存在肺癌的治疗中占据越来越重要的地位。直面ALK-TKI持久之战
长效安全管控构筑坚实防线
随着ALK靶向药研发的进程，目前已经进入了“三代同堂”局面，医生有更多的“武器”，患者生存期不断延长。ALK-TKI治疗周期较长，长期使用会使患者产生药物不良反应，严重的药物毒性会导致患者药物减量甚至停止治疗[5]。在肺癌的长期用药管理中，安全性不仅关乎患者的生活质量和治疗依从性，也可能进一步影响患者的生存获益。于壮教授指出，既往研究表明，一代/二代ALK-TKI最常见的不良反应包括胃肠道紊乱、药物性肝损伤、心血管功能障碍和贫血等。皮疹、间质性肺炎、视觉障碍等也是临床需要关注的问题[5]。三代ALK-TKI的安全谱较前两代有所差异，其在治疗过程中血脂异常风险较高。2025 ASCO公布的美国食品药品监督管理局不良事件报告系统（FAERS）数据表明，三代ALK-TKI在治疗过程中发生高脂血症的风险较高，尤其是极低密度脂蛋白升高[6]。另一项多中心队列研究结果显示，三代ALK-TKI治疗晚期NSCLC患者时，治疗3个月内出现高脂血症的发生率高达80%，在使用降脂药物3个月后，78.7%的患者并未达到正常血脂水平[7]。王静教授表示，慢病化患者需长期用药，但严重不良反应不仅影响临床疗效、生活质量及治疗信心，更可能导致治疗中断。因此，临床制定治疗策略时需综合考量不良反应对患者的整体影响，合理选择ALK-TKI。尤其在当前ALK-TKI"三代同堂"显著延长生存的背景下，长期用药带来的安全性风险日益凸显，更需在疗效与安全性间寻求平衡，为患者制定最优医疗决策。
在生存与生活的交汇点
阿来替尼交出满意答卷
于壮教授谈道，阿来替尼作为二代 ALK-TKI的代表，在我国已上市7年，成为超8万例ALK+患者的治疗选择，临床应用经验极为丰富，其长期用药的优异疗效与良好安全性均得到充分验证，是目前晚期ALK+ NSCLC患者的一线治疗优选方案。ALEX研究证实了阿来替尼用于晚期ALK+NSCLC一线治疗可显著延长患者PFS和总生存（OS），为全球患者带来明确的生存获益[8]。ALESIA研究评估了阿来替尼在晚期ALK+NSCLC亚洲患者一线使用的疗效和安全性。5年随访数据显示，阿来替尼较对照组显著延长ALK+患者OS（HR 0.60, 95% CI 0.37-0.99）[9]。2024年ESMO Asia会议公布的ALESIA研究超7年随访结果公布[10]，成为目前首个且唯一*报道ALK阳性晚期NSCLC患者7年长生存数据的RCT。研究结果显示，阿来替尼组7年OS率高达56.0%[10]，真正为患者带来了临床意义上的OS改善。安全性方面，阿来替尼≥3级不良事件（AE）发生率较低，安全可控。王静教授补充道，2025 ASCO中，一项评估阿来替尼治疗儿童和青少年ALK+实体瘤或CNS肿瘤患者的数据显示[11]，阿来替尼显示出良好的安全性，大多数为1级和2级AE，23.8%的患者报告了≥3级AE。16例患者的最佳客观缓解率（ORR）达87.5%，进一步表明，阿来替尼不仅在肺癌中可兼顾疗效和安全性，在青少年实体瘤患者同样显示出获益。可以看到，随着ALK+晚期NSCLC进入慢病化管理新阶段，阿来替尼凭借其高效低毒的特性，重新定义了靶向治疗的成功标准：生存质量的提升才是驱动长期生存的核心动力。它为患者构筑了坚实的健康基石，大幅减轻了身体承受的毒副作用及管理特异性不良反应的负担，驱散了笼罩心灵的恐惧阴云。使患者能够重获能量，以更积极乐观的心态面对疾病，回归社会角色，重拾生活的掌控感与尊严。这种身心状态的赋能，让患者更有意愿和能力坚持治疗，从而最大化药物的持续疗效。于是，生存期的延长不再是遥不可及的目标，而是患者亲身经历的生命馈赠。阿来替尼引领的治疗革新，其精髓在于：让高质量的治疗为生命赋能，使患者在抗癌路上步伐更稳、走得更远，充满信心地拥抱未来。
专家简介
于壮 教授
青岛大学附属医院肿瘤内科主任 博士生导师 博士后导师
中国临床肿瘤学会(CSCO)理事
CSCO血管靶向治疗专委会副主委
山东省医学会肿瘤学分会副主委
山东省抗癌协会常务理事
山东省医师协会肿瘤科医师分会副主委
青岛市医学会药物临床研究与评价分会主委
主持国家自然基金1项、山东省自然基金2项
获山东省高等学校科学技术奖、青岛市科技进步奖
以第一/通讯作者发表SCI论著多篇
王静 教授
青岛大学附属医院肿瘤内科病区主任 医学博士 硕士生导师 主任医师
青岛市优秀学科带头人
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会肿瘤营养专业委员会委员
山东省临床肿瘤学会非小细胞肺癌专委会副主任委员
山东省抗癌协会女医师分会副主任委员
山东药理学会化疗药理专委会副主任委员
山东省医师协会肿瘤化疗医师分会常委
青岛市医学会临床药物研究与评价分会副主任委员
参考文献：
1. Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer. Nature. 2007 Aug 2;448(7153):561-6.
2. Tao H, et al.Lung Cancer. 2020 Nov;149:154-161.
3. Patient and caregiver treatment preferences for ALK+ non-small cell lung cancer in the United States.2025 ASCO Abs:8617.
4. Oncologists’ preferences for first-line (1L) treatment of ALK-positive metastatic NSCLC in the US: A discrete choice experiment (DCE). 2025 ASCO Abs:e20631.
5. Zhou F, Yang Y, Zhang L, et al. Expert consensus of management of adverse drug reactions with anaplastic lymphoma kinase tyrosine kinase inhibitors. ESMO Open. 2023 Jun;8(3):101560.
6. Postmarketing safety of loratinib: An analysis of the FDA Adverse Event Reporting System (FAERS). 2025 ASCO Abs: e24103.
7. Hyperlipidemia as adverse event of lorlatinib, a multicenter cohort study. 2025 ASCO Abs: e24040.
8. Solange Peters, Tony S. K. Mok, Shirish M. Gadgeel, et al. Updated overall survival （OS） and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib （ALC） versus crizotinib （CRZ） in untreated advanced ALK+ NSCLC. 2020 ASCO, 9518.
9. Zhou C, Lu Y, Kim SW, et al. Alectinib Versus Crizotinib in Asian Patients With Treatment-Naïve Advanced ALK-Positive NSCLC: Five-Year Update From the Phase 3 ALESIA Study. JTO Clin Res Rep. 2024 Jun 27;5(9):100700.
10. C. Zhou, et al. ALESIA 7-year update: Alectinib vs crizotinib in Asian patients (pts) with treatment-naïve advanced ALK+ non-small cell lung cancer (NSCLC). 2024 ESMO Asia 629MO.
11. Alectinib in children and adolescents with solid or CNS tumors harboring ALK-fusions: A data update from the iMATRIX alectinib phase I/II open-label, multi-center study. 2025 ASCO Abs:10004.
撰写：Pia
审校：Shirley
排版：Kenken
执行：Aurora
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