国际对话：HER2阳性胃癌治疗突破！二线T-DXd显著延长患者生存

摘要：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日-6月3日在芝加哥盛大召开。日本国立癌症研究中心东医院Kohei Shitara教授牵头开展的DESTINY-Gastric04研究入选大会最新突破性摘要（LBA），并于当地时间5月31日下午召开的“胃肠道

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国际大咖解读DESTINY-Gastric04研究！

引言

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于5月30日-6月3日在芝加哥盛大召开。日本国立癌症研究中心东医院Kohei Shitara教授牵头开展的DESTINY-Gastric04研究入选大会最新突破性摘要（LBA），并于当地时间5月31日下午召开的“胃肠道肿瘤”专场进行了精彩汇报。

图1：Kohei Shitara教授进行汇报

值此契机，医学界开展「AI人文对话」策划，特邀Kohei Shitara教授深度解码全球胃癌靶向治疗新纪元，从亚洲创新方案到国际标准重构，展现HER2阳性胃癌生存突破的东方智慧领航贡献。

T-DXd vs 雷莫西尤单抗联合方案，谁更胜一筹？

基于前期开展的II期研究，T-DXd 6.4mg/kg已被批准用于既往接受过曲妥珠单抗方案治疗的转移性HER2阳性胃癌/胃食管交界腺癌（GC/GEJA）患者。DESTINY-Gastric04（NCT04704934）是一项全球多中心、随机、开放标签III期研究，旨在评估T-DXd vs 雷莫西尤单抗（RAM）+紫杉醇（PTX）在二线治疗HER2阳性不可切除/转移性GC/GEJA中的有效性和安全性。本次大会公布了该研究中期主要疗效分析。

经活检确认HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/ISH+）的患者按1:1随机分配至T-DXd 6.4mg/kg组或RAM+PTX组。主要终点为总生存期（OS），次要终点包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、确认客观缓解率（cORR）、疾病控制率（DCR）和安全性。

图2：DESTINY-Gastric04研究设计

数据截止至2024年10月24日，共入组494例患者（T-DXd组246例，RAM+PTX组248例）。基于观察到的266例OS事件，达到了疗效优效性（双侧P

图3：DESTINY-Gastric04研究主要研究终点

治疗期间不良事件（TEAEs）发生率在T-DXd组和RAM+PTX组分别为 244/244（100%）和228/233（97.9%），其中≥3级不良事件（AE）发生率为68.0% vs 73.8%。严重TEAEs发生率分别为41.0% vs 43.3%，因AE停药率为14.3% vs 17.2%。药物相关间质性肺病/肺炎在T-DXd组发生34例（13.9%，1例3级，0例4/5级），RAM+PTX组3例（1.3%，2例3级，1例5级）。

图4：DESTINY-Gastric04研究安全性结果

在HER2阳性不可切除/转移性GC/GEJA患者中，T-DXd较RAM+PTX显著改善OS，进一步巩固了其二线治疗标准地位。

国际对话：胃癌靶向治疗进入精准增效新时代

1、您认为DESTINY-Gastric04研究对HER2阳性胃癌的二线治疗最重要的临床启示是什么？

Kohei Shitara教授

DESTINY-Gastric04研究为HER2阳性胃癌二线治疗带来了多维度的临床启示。首先，在疗效层面，T-DXd单药治疗展现出超越传统治疗的显著优势，不仅中位OS突破14个月，ORR和治疗持续时间（5.4个月 vs 4.6个月）也显著提升，这得益于ADC药物特有的“靶向递送+化疗载荷”机制，实现了对HER2阳性肿瘤细胞的精准杀伤。其次，安全性方面，尽管存在间质性肺病风险（发生率13.9%），但多数为低级别（仅1例3级），且≥3级治疗相关不良事件（AE）发生率低于化疗组（68% vs 73.8%），提示其毒性特征更易于临床管理。

此外，研究严格遵循“HER2状态确诊-治疗”的精准医疗流程，所有入组患者均通过IHC或ISH确认HER2阳性，且基线检测排除了HER2阴性人群。这一设计强调了二线治疗前严格进行生物标志物检测的必要性，为临床实践中避免无效治疗、优化资源分配提供了直接依据。

2、您认为如何在治疗HER2阳性晚期转移性胃癌中优化ADC的临床应用，并将ADC治疗策略从后线挽救治疗转向一线联合方案?

Kohei Shitara教授

优化ADC在HER2阳性晚期胃癌中的临床应用，需从人群筛选、联合策略和毒性管理三个层面系统推进。首先，在人群分层方面，除传统的IHC 3+或ISH+人群外，需探索HER2低表达（如IHC 1+或2+/ISH-）患者的治疗策略。临床前数据显示，HER2低表达肿瘤仍可能通过ADC的“旁观者效应”获益，因此可尝试联合化疗（如奥沙利铂）以增强疗效。同时，动态监测ctDNA中的HER2状态，有助于克服组织异质性导致的检测偏差。

在向一线治疗推进的过程中，联合治疗是关键策略。ADC药物通过诱导肿瘤抗原释放和免疫原性细胞死亡，可与PD-1抑制剂产生协同效应。正在进行的DESTINY-GASTRIC05研究正是基于这一机制，探索T-DXd联合卡培他滨和帕博利珠单抗vs当前一线标准方案（KEYNOTE-811）的疗效，旨在通过“靶向+免疫+化疗”的多模式联合突破现有生存瓶颈。此外，尝试以口服化疗（如卡培他滨）替代静脉化疗，可在维持协同作用的同时降低毒性，提升患者耐受性。

毒性管理方面，需建立全周期监测体系：治疗前通过胸部CT和肺功能评估基线状态，排除ILD高风险患者；治疗中每周期进行症状问询和影像学随访，依据CTCAE 5.0标准早期识别并干预ILD，确保治疗安全性。

3、基于当前成果，团队下一步将如何验证或拓展这一联合疗法的应用?

Kohei Shitara教授

基于现有研究成果，团队将从以下方向进一步拓展联合疗法的应用场景：首先，加速推进III期DESTINY-GASTRIC05研究，目标在一线治疗中实现生存超越。同时，针对HER2阳性且微卫星不稳定（MSI-H）的特殊人群，探索双重靶向联合免疫治疗的增效潜力。

在围手术期治疗领域，计划开展T-DXd新辅助治疗研究，评估其在局部进展期HER2阳性胃癌中的降期效果及对病理完全缓解率（pCR）的影响，旨在将ADC治疗从晚期场景前移至早期，实现“治愈导向”的全程管理。此外，针对HER2阴性人群，将开展Claudin 18.2靶向ADC与PD-1抑制剂的联合试验，拓展精准治疗的适用范围。这些研究将共同推动胃癌治疗向更高疗效、更低毒性的精准化方向发展。

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