摘要：乙型病毒性肝炎（简称乙肝）由乙肝病毒（HBV）感染引起，以肝脏的炎性病变为主，可引发机体内多器官的损伤，是一种严重威胁人类身心健康的疾病。乙肝目前仍是全球性的公共卫生难题，每年有超过 2.9 亿人感染 HBV，其中约有 100 万人死于乙肝 [1]。HBV 感

乙型病毒性肝炎（简称乙肝）由乙肝病毒（HBV）感染引起，以肝脏的炎性病变为主，可引发机体内多器官的损伤，是一种严重威胁人类身心健康的疾病。乙肝目前仍是全球性的公共卫生难题，每年有超过 2.9 亿人感染 HBV，其中约有 100 万人死于乙肝 [1]。HBV 感染是我国肝硬化和肝细胞癌（HCC）患者的主要病因，科学、规范应用 HBV 标志物是提升其诊治水平的基石，其中包括：

血清学标志物：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）及其抗体（抗-HBS)、乙型肝炎 e 抗原 （HBeAg）及抗体（抗-HBe）和乙型肝炎核心抗体（抗-HBC）；

分子生物学标志物：HBV DNA、基因型及其突变检测等 [2]。

这些标志物在临床实践中对 HBV 的感染、疾病进展以及抗病毒药物的疗效评估起着重要的作用。

01

案例经过

5 月 31 日上午，检验人员在发放报告单的过程中发现一例 HBV DNA 定量检测与 HBsAg 不符合的检测结果：

一位脑病科住院患者的 HBV DNA 结果为 2.87×105 IU/mL。根据组内结果报告审核的规定，查看了该患者的乙肝血清学标志物定量检测，结果显示为 HBSAg 阴性，抗-HBS（> 1000 mIU/mL，高水平）、HBeAg 阳性、抗 HBe 为阴性，抗-HBC 为阳性（见图 1 和 2）。

这让刚进入分子实验室的小白心中泛起了疑问：HBV DNA 是高病毒载量，HBeAg 阳性，两者结果相符合，但 HBSAg 却是阴性，意识到此报告暂时不能发出，立刻查看病史及其余检查结果。

病史：患者男，72 岁，以「乙肝标志物阳性 40 余年，肋下积块 1 月余」入院，自诉出现乙肝抗体后未定期复查和治疗，临床诊断为「乙型肝炎后肝硬化失代偿期」。

为排除检测系统或标本错误依次分析原因：

1．检测乙肝抗原标本的血清透明、无溶血、脂血及凝块。

2．今天同一批实验的标准品、质控品、阴性对照的扩增曲线和 CT 值均在检测范围内，且其他检测结果也都和临床诊断相符。

3．再次上机复查，以排除检测系统的原因，结果仍为高次方。

4．其他检验结果：总胆红素 33 μmol/L，直接胆红素 10.20 μmol/L，间接胆红素 22.8 μmol/L，碱性磷酸酶 145 U/L，总蛋白 61.7 U/L，白蛋白 33 U/L，白球比 1.15，胆碱酯酶 3508 U/L，凝血酶原时间 17.8 s，活化部分凝血酶原时间 48.7 s（见报告单）。这些检验结果均表明患者的肝脏已经受损。

5．与此同时，打电话再次询问了临床医生该患者的相关信息：40 余年前发现乙肝标志物阳性，于当地医院长期口服中药治疗，疗效可，诉出现抗体后未定期复查及治疗。

02

案例分析

HBeAg 是一种可溶性蛋白，为病毒复制和传染性强的标志物，参与 HBV 持续性感染造成的免疫活性和免疫耐受的调节，常与 HBsAg 伴随出现。HBV DNA 载量可反应乙肝患者体内病毒复制活性，患者可通过监测 HBV DNA 载量变化，对抗病毒治疗的疗效进行有效评估。HBsAg 是 HBV 的包膜蛋白，也是人体感染 HBV 后最先出现的血清标志物，能被特异性抗 HBs 中和，是乙肝早期诊断和普查的目标，HBV DNA 与 HBeAg 呈正相关，部分 HBeAg 及 HBsAg 阴性者也可检测出 HBV-DNA，联合检测乙肝两对半及乙肝病毒 DNA 可更全面地监测病毒在体内的复制情况，从而更好防治乙肝疾病。

在临床应用中建议乙肝两对半及 HBV-DNA 联合检测：

1） 单一血清标志物的检测无法反映病人体内的病毒复制情况：HBsAg 虽然是 HBV 感染后最早出现的血清标志物，但其并不能作为 HBV 复制的标志；HBV 复制与 HBeAg 呈正相关，因为 HBeAg 是由 HBV 基因前 C 区或 C 区的 mRNA 表达，该区基因的表达与 HBV 活动性密切相关，但其阴性并不能完全排除体内是否存在 HBV 复制；HBV-DNA 在病人接受抗病毒治疗或免疫状态不同的情况下也可出现假阳性或假阴性。

2） 不同的方法学的缺陷：血清标志物常用方法是 ELISA、化学发光法及 PCR，即使是化学发光法检测血清标志物，不同厂家针的试剂抗原位点不同，并且具有复杂多样的组合模式，也可能导致临床对部分患者 HBV 感染及体内的复制情况难以分辨，从而出现漏检；荧光定量 PCR 法虽然使得 HBV-DNA 量化，但是由于引物设计、核酸提取以及扩增过程等方法学的局限性，也会无法真实反应疾病状态。

因此对慢性乙型肝炎患者如果只检测血清标志物容易造成漏诊及延误治疗，要准确了解乙肝患者病毒复制情况有必要同时对 HBV-DNA 定量进行检测，有利于对患者 HBV 感染的诊断，也更直接了解患者体内的病毒复制情况 [3]。

另外 HBsAg 阴性 HBV 感染者转归也应引起重视，要定期检测血清学标志物和 HBV-DNA 含量变化，以便了解病情变化及时治疗。一些特殊 HBsAg 阴性 HBV 感染者，如肿瘤患者进行化疗和使用免疫抑制剂后更易激活病毒，这时通过监测 HBV-DNA 并选择合适的抗病毒治疗时机尤为重要。姜娇等 [4-5] 研究中也提到了 HBeAg 与 HBV DNA 浓度呈正相关。

本文案例血清学标志物定量检测结果为 HBSAg 阴性，抗-HBS 阳性、HBeAg 阳性、抗-HBc 为阳性，为 235 模式，这种罕见模式情况一般见于 ① 非典型性或亚临床型 HBV 感染；② HBeAg 假阳性[6]。结合该患者 HBV DNA 为高次方以及血清学为 235 模式，推测患者为非典型或亚临床型 HBV 感染。

这也引出了另一个概念：隐匿性乙型病毒感染 (occult HBV infection, OBI)，即患者 HBsAg 为阴性，但 HBV DNA 为阳性，OBI 可通过输血、器官移植和透析进行传播，引起肝硬化、肝癌等多种疾病，其特殊血清学状态可能会造成漏诊和 HBV 再激活，对于患者来说也是一个潜在的威胁和严重伤害 [6]。当然，目前 OBI 的发生机制还不太明确，HBV 基因突变、表观的遗传变异以及 HBsAg 与 HBsAb 形成的复合物等都可能导致其发生。 常规检测 HBsAg 阴性伴 HBcAb 阳性提示存在 OBI 可能，且 OBI 发生风险随 HBcAb 反应性Ｓ/CO 值升高而升高，应进一步行 HBV-DNA 含量检测判断 OBI，降低 OBI 漏诊和临床 HBV 传播风险 [7]。

病史和检验结果是相符的，最终我发出了这份报告，虽说今天这份报告是发出去了，但是高复制的 HBV DNA 与 HBsAg 阴性这两种结果同时出现这种情况是罕见的，我也并未在临床工作中遇到过，分享这个案例希望可以提醒临床医生加强对 HBSAg 阴性的乙肝患者 HBV DNA 的监测，同时提醒肝炎患者应该定期到医院检查 HBV DNA，不要只做一个乙肝血清学标志物的检查，以防止漏检造成病情的进一步加重。同时也提醒我们检验人在遇到罕见结果时一定要仔细斟酌，确保每一份报告的准确发出都为临床诊断与用药提供参考依据。

这个案例提示我们检验工作者在日常工作中遇到结果不符的标本一定要积极查找原因，同时也应加强理论与科研知识的学习，做好临床的前哨兵。

文转自丁香园检验时间

来源：重症医学一点号