2025 ASCO|李惠平教授：INAVO120研究OS数据公布，PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌迎来新一线治疗方案

摘要：PIK3CA基因编码的PI3K催化亚基p110α是调控细胞生长、增殖和存活的关键信号通路（PI3K/AKT/mTOR）的核心，其突变可导致该信号通路异常激活，不仅驱动乳腺癌发生与发展，更会引发内分泌治疗、化疗及CDK4/6抑制剂耐药。在HR+/HER2-局部晚

前言

PIK3CA基因编码的PI3K催化亚基p110α是调控细胞生长、增殖和存活的关键信号通路（PI3K/AKT/mTOR）的核心，其突变可导致该信号通路异常激活，不仅驱动乳腺癌发生与发展，更会引发内分泌治疗、化疗及CDK4/6抑制剂耐药。在HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中，约40%存在PIK3CA突变，这一突变是此类患者预后不良的重要因素，已成为制约其临床治疗的主要挑战1伊那利塞（Inavolisib）作为中国首个获批的第三代PI3Kα抑制剂&突变体降解剂，为PIK3CA突变的乳腺癌患者提供了精准治疗选择。在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，伊那利塞的关键Ⅲ期临床试验INAVO120研究更新随访结果2，公布最新生存期（OS）数据，进一步明确了伊那利塞联合治疗方案对PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者长期生存的影响。本期，医脉通特邀北京大学肿瘤医院李惠平教授结合诊疗现状，围绕最新发布的INAVO120研究OS数据进行深入解读和探讨。 undefined

李惠平教授

基因突变是PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路最常见的功能获得性突变，可导致通路组成性激活。临床研究显示，携带PIK3CA突变的乳腺癌患者无论接受何种治疗方案，其中位无进展生存期（mPFS）与中位总生存期（mOS）均显著缩短3，提示该突变是导致患者预后不良的重要分子特征。

针对这一治疗困境，全球多中心Ⅲ期INAVO120研究纳入经组织或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测确定携PIK3CA突变、在辅助内分泌治疗期间或治疗后12个月内疾病进展，且既往未接受晚期疾病系统治疗的HR+/HER2-乳腺癌患者，比较了伊那利塞联合哌柏西利（CDK4/6抑制剂）和氟维司群（雌激素受体拮抗剂）三药方案一线治疗，与安慰剂联合哌柏西利和氟维司群（对照组）在疗效和安全性方面的差异。主要终点为研究者评估的PFS，次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）和临床获益率（CBR）等多项指标（图1）。值得一提的是，我们中心作为该研究重要参研单位，入组患者数量位居全球第二，在数据分析和安全性监测等方面做出了重要贡献。

图1 INAVO120研究设计

本次ASCO会议中披露了INAVO120研究最新OS数据。结果显示，中位随访34.2个月时，伊那利塞三药联合组的mOS长达34个月，较安慰剂联合对照组（27个月）显著延长7个月（HR 0.67，95%CI：0.48-0.94，p=0.0190）（图2），且OS获益在各关键亚组中保持一致。此外，伊那利塞三药联合组mPFS达17.2个月，较对照组延长9.9个月（HR 0.42，95%CI：0.32-0.55）（图3），展现出持久的生存获益。

图2 INAVO120研究OS数据

图3 INAVO120研究PFS数据

与此同时，INAVO120最新随访数据进一步证实了伊那利塞联合治疗卓越的抗肿瘤活性。数据显示，伊那利塞联合治疗组ORR为62.7%，较安慰剂联合对照组（28.0%）显著提升；伊那利塞联合治疗组中位化疗起始时间较对照组可延迟近2年（35.6个月vs 12.6个月），为患者争取了更长的无化疗生存期，进一步说明了该方案持续控制疾病进展的有效性。

另外在安全性方面，伊那利塞具有良好的耐受性，随着随访时间的延长，因不良事件（AE）导致的停药率低（仅6.8%），且未发现新的安全性信号。这些数据充分证明，伊那利塞联合CDK4/6抑制剂和内分泌治疗可为PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌患者带来兼具生存获益和良好安全性的一线治疗新选择，显著改善患者预后。

李惠平教授

当前HR+/HER2-乳腺癌治疗仍面临重要挑战。首先，标准一线治疗（内分泌药物联合CDK4/6抑制剂）在携PIK3CA突变的患者人群中疗效有限，难以满足临床治疗需求4。其次，随着乳腺癌诊疗进入分子分型时代，分子特征指导治疗成为关键，但相关靶向治疗的可及性低，临床应用受限。AKT抑制剂或新型SERD等仍以二线及后线治疗为主要探索方向，其在一线治疗中的实际价值仍需更多高质量研究验证。

面对这些亟待解决的临床困境，PAM通路抑制剂成为HR+乳腺癌治疗突破的关键方向。从作用机制来看，PAM通路异常激活是HR+乳腺癌内分泌耐药的重要原因，尤其在PIK3CA突变患者中更为显著。因此在这里，我们需强调临床实践中分子检测的必要性。对于复发转移的患者，推荐采用ctDNA等检测手段，以明确是否存在PIK3CA突变或其他通路异常，识别可能获益的靶向治疗人群，为后续治疗决策提供科学依据。例如，对于检出PIK3CA突变的患者，在药物可及的情况下，应考虑联合高选择性PAM通路抑制剂。

从PAM通路抑制剂的发展历程来看，药物选择性的提升显著改善了其安全性特征。早期泛PI3K抑制剂因缺乏亚型选择性，常导致严重毒副作用，极大限制了临床应用。随着药物研发进步，选择性更强的PAM通路抑制剂陆续问世，但仍面临不同的安全性挑战。例如，PI3K抑制剂阿培利司（Alpelisib）虽具有一定选择性，但许多患者仍因代谢毒性，尤其是可能导致高血糖不良反应而被迫调整剂量或停药；mTOR抑制剂依维莫司则因口腔炎严重影响患者用药依从性。

相比之下，新型高选择性PI3Kα抑制剂&突变体降解剂伊那利塞在保持疗效的同时，耐受性和安全性较既往PI3K抑制剂改善，虽治疗中需注意监测血糖，但总体安全性可控可管理。2025年3月，伊那利塞在中国获批，成为中国首个且目前唯一针对PIK3CA突变HR+/HER2-晚期乳腺癌的精准治疗药物，填补了该项领域的靶向治疗空白。

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代谢毒性（尤其是高血糖）是PI3K/AKT抑制剂常见的靶向相关副作用5。目前，PI3K抑制剂用于糖尿病前期和/或肥胖患者的安全性数据十分有限，而这类人群恰好是HR+/HER2-乳腺癌的高危群体，这使得他们在治疗选择上面临困境。

本次ASCO公布的伊那利塞Ⅰ/Ⅰb期研究，聚焦这一未被满足的临床需求，报道了糖尿病前期或肥胖症的HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者使用伊那利塞治疗的安全性（图4）。

图4 Ⅰ/Ⅰb期研究设计

结果显示，无论总体人群，还是糖尿病前期/肥胖患者，使用伊那利塞治疗后，因不良事件（AE）导致治疗中断的比例均较低（图5）。尽管糖尿病前期和/或肥胖患者接受伊那利塞治疗时高血糖较常见，但因高血糖导致停药的患者极少（仅0.9%），且多数患者可通过调整用药剂量或联合口服降糖药（如二甲双胍）实现高血糖控制（图6-7）5。

图5 总体人群和糖尿病前期/肥胖患者AE发生情况

图6 伊那利塞在HR+/HER2-局部晚期/转移性乳腺癌患者的治疗安全性数据

图7 口服抗高血糖药物可控制治疗期间的高血糖

这一数据与INAVO120研究安全性数据相互印证，有力地证实了伊那利塞在糖尿病前期/肥胖等高危人群中的可控的安全性和良好耐受性。

其实，对于伊那利塞的临床应用，我们在临床中也积累了一些不良反应的管理经验。我们观察到伊那利塞引起的血糖变化相对可控，通过规范使用二甲双胍就能有效管理，没有出现严重到难以控制的血糖波动情况。治疗过程中皮疹发生率低，程度较轻。如患者遇到皮疹情况，建议就诊皮肤科，或者使用一些抗过敏药物。整体来看，伊那利塞的不良反应谱较为温和。

李惠平教授

首先，要积累更多真实世界用药经验。伊那利塞上市为PIK3CA突变患者提供了重要的治疗选择，未来，需要在更大范围的临床实践中去应用，让更多患者获益。

其次，检测能力的提升也至关重要，需要不断优化PIK3CA突变的检测方法，提高检测的效率和准确性，以便更精准地筛选出适合靶向治疗的患者群体。例如，对于转移性患者，相较于组织活检，ctDNA检测可能更具优势，我们可以在临床实践中大力推广和普及这种检测方法。

最后，在治疗策略方面，我们需要探索更多联合治疗方案的可能性，如伊那利塞与新型SERD类药物、免疫治疗的组合等，同时也要深入研究耐药机制，为后续治疗方案的优化提供依据。

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