摘要：套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见、且具有独特病理学特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，具有侵袭性，对传统化疗的反应有限，复发/难治性（R/R）MCL的治疗尤其充满挑战。近年来，随着新型治疗策略，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂和嵌合抗
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R/R MCL患者的治疗迎来百花齐放
套细胞淋巴瘤（MCL）是一种罕见、且具有独特病理学特征的B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）亚型，具有侵袭性，对传统化疗的反应有限，复发/难治性（R/R）MCL的治疗尤其充满挑战。近年来，随着新型治疗策略，如布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）、BCL2抑制剂和嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等的出现，R/R MCL患者的生存迎来了新希望。在此背景下，将新兴治疗策略合理地排序和组合或将为R/R MCL的治疗带来新的转机。
此前，纪念斯隆·凯特琳癌症中心Christine E. Ryan教授和丹娜-法伯癌症研究所Anita Kumar教授联合发表了一项综述（以下简称“综述”），回顾了当下常用治疗方案的相关研究数据，并对现有治疗策略进行了分析、总结和归纳，或可为临床治疗方案的选择带来参考，本文整理如下。
图1：综述截图
R/R MCL迎多种治疗选择，合理应用是关键
目前，R/R MCL患者的治疗仍充满挑战。一项大型回顾性研究表明，R/R MCL患者的5年总生存（OS）率仅为65%，且随着复发次数的增加，患者的治疗反应持续时间逐渐缩短。对于某些高危患者群体，如TP53基因异常或早期进展的患者，中位OS更短[1]。此外，一项真实世界回顾性研究分析了3000多例MCL患者（Flatiron Health数据库）的数据，3年OS率仅为68%，因此针对该类患者展开研究具有必要性。目前开展的临床试验中，约有15种可用于R/R MCL的治疗方案正在开发，这些方案大多含BTKi，也包含了POLA+MOSUNE（polatuzumab vedotin+Mosunetuzumab）双抗联合方案、VEN+LEN+RITUXVALERIA（维奈克拉+阿扎胞苷+利妥昔单抗）方案和LEN+GLOFIT（利妥昔单抗+Glofitamab）方案等不含BTKi的创新联合方案。基于这些研究数据，综述从来那度胺基础方案、BTKi、CAR-T细胞疗法、新兴靶点等方面回顾了现有R/R MCL的治疗策略。
以来那度胺为基础的联合疗法
来那度胺联合利妥昔单抗是R/R MCL患者的常用方案，但该方案在BTKi耐药患者的后线治疗中应答有限。在既往接受过伊布替尼治疗的患者中，以来那度胺为基础的方案客观缓解率（ORR）仅为29%，中位缓解持续时间（DoR）仅为20周。此外，有研究在5例对伊布替尼耐药的R/R MCL患者探索了DR2IVE方案（地塞米松、来那度胺、利妥昔单抗和硼替佐米）的疗效，ORR可达100%，但2例患者出现了感染和3-4级胃肠道毒性，提示该方案耐受性可能不佳。且该组合的结果尚未在更大的研究队列中报道，因此目前的适用性有限。而VALERIA研究探索了维奈克拉、来那度胺和利妥昔单抗三联方案的疗效，ORR为63%、完全缓解（CR）率为49%，尽管该研究未达到主要终点，但其采用了以微小残留病灶（MRD）为指导的限时治疗模式，中位治疗时间为17.4个月，3例复发并重新开始治疗的患者均实现了MRD阴性。鉴于该研究中仅有25%的患者既往接受过BTKi治疗，该结果对当前R/R MCL人群的适用性尚不确定。针对以来那度胺为基础的联合疗法，未来仍需进一步探索。
BTKi
自一代BTKi伊布替尼上市来，近年来针对BTKi的研究层出不穷，伊布替尼、阿可替尼、泽布替尼、奥布替尼和Pirtobrutinib均在MCL领域展开了探索。其中，伊布替尼在SPARK研究中表现良好，治疗R/R MCL患者ORR达68%、CR率为21%、中位无进展生存期（PFS）为13.9个月[2]。而新一代BTKi由于具有更高的BTK特异性和更少的脱靶效应[1]，近年来受到关注。II期临床试验——ACE-LY-004研究显示：阿可替尼治疗R/R MCL患者，ORR为81%，CR率为40%，中位PFS达到20个月。且值得关注的是，该研究事后分析表明，阿可替尼在Ki-67≥50%、母细胞多形性等高危亚组中的疗效数据与主要人群相似，进一步证实了其在R/R MCL治疗中的价值[3]。泽布替尼也在II期试验中展现出治疗R/R MCL的潜力，ORR为84%、CR率为78%、中位PFS为33个月。同时，在我国获批用于治疗R/R MCL的奥布替尼，I/II期研究中ORR为81%、CR率为27%、中位PFS为23个月。
在共价BTKi展现前景的同时，非共价BTKi也在不断探索。Pirtobrutinib是一种非共价BTKi，展现出可逆的结合特性。有研究数据表明，在既往接受过共价BTKi治疗的MCL患者中，Pirtobrutinib治疗后中位PFS为7个月，中位DoR为22个月[1]。尽管中位PFS相对较短，但患者实现了持久缓解。因此有学者认为Pirtobrutinib可作为共价BTKi与CAR-T细胞疗法之间的桥接方案。但目前Pirtobrutinib的临床证据尚不完全成熟，期待后续更多研究结果的出现[1]。
CAR-T细胞疗法
CAR-T细胞疗法是一种革命性的免疫治疗方法，可通过基因工程技术改造患者的T细胞，使其识别并攻击特定的癌细胞。近年来，CAR-T细胞疗法逐渐成为了R/R MCL的重要治疗手段。目前有三种针对CD19的疗法：Brexucabtagene autoleucel（Brexu-cel）Lisocabtagene maraleucel（Liso-cel）和Tisagenlecleucel（Tisa-cel）。Brexu-cel已获得FDA批准，用于成人R/R MCL患者。在ZUMA-2研究中，Brexu-cel的ORR为85%、CR率为59%，中位PFS为26个月，CR患者的中位DoR为47个月。此外，美国淋巴瘤CAR-T联盟的一项研究报告显示，Brexu-cel的ORR为90%、CR率为82%，中位PFS为16个月。
2024年5月，Liso-cel也获得FDA批准用于至少接受过二线治疗（包括BTKi）的R/R MCL患者。TRANSCEND NHL 001研究中，Liso-cel治疗MCL的ORR为83%、CR率为72%、中位PFS为15个月、中位DoR为16个月，仅1%和9%的患者报道了3/4级细胞因子释放综合征和神经系统事件。通过以上研究知，CAR-T细胞疗法在疗效上展现了前景，但如何进一步提高CAR-T治疗反应的持久性、改善高危患者的预后，以及选择最佳的桥接疗法仍是未来有待突破的方向[1]ADC 药物
目前，抗体药物偶联物（ADC）在R/R MCL中的研究相对较少。Polatuzumab vedotin是全球首个靶向CD79b的ADC药物，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中展现前景，但尚未成为R/R MCL患者治疗的选择。而在CD19 ADC药物Loncastuximab tserine治疗MCL患者的I期研究中，ORR达47%、CR率达33%，但尚缺乏进一步的临床证据。此外，针对ROR1抗原的ADC，如zilovertamab vedotin在R/R MCL中显示出早期的希望，waveLINE-001研究中，zilovertamab vedotin治疗R/R 非霍奇金淋巴瘤ORR达53%。当前，已有研究对zilovertamab vedotin联合非共价BTKi方案进行了疗效探索[1]，期待研究结果早日公布。双特异性抗体、CDK4/6抑制剂
T细胞导向双特异性抗体是淋巴瘤领域的新兴治疗药物，在R/R MCL早期研究中取得了可喜的结果。Glofitamab是一种具有2：1结构的T细胞导向双特异性抗体，在既往接受过BTKi治疗的R/R MCL患者中CR率为67%，中位DoR为10个月，目前已有研究进一步探索了Glofitamab联合来那度胺以及pirtobrutinib的疗效与安全性[1]。同时，鉴于MCL中cyclin D1的异常表达会促进细胞周期的进展，CDK4/6也成为了针对MCL细胞周期的潜在治疗靶点。CDK4/6抑制剂（CDK4/6is） 哌柏西利和阿贝西利已经在MCL中进行了研究。I期研究显示，哌柏西利单药治疗MCL 患者ORR为18%、中位PFS为4个月、部分患者DoR≥18个月。此外，阿贝西利也在II期研究中达到了36%的ORR和8个月的中位PFS，更多研究数据值得期待[1]。干细胞移植
在靶向药物蓬勃发展的同时，巩固性干细胞移植（SCT）在当前R/R MCL的治疗中仍然扮演着重要角色，少数MCL患者仍可通过异体SCT实现治愈。在对约300例R/R MCL患者进行的长期随访中，患者接受低强度同种异体SCT后4年PFS率为31%，30%实现了长期无病生存。此外，一项小型回顾性研究报道了异体细胞移植后TP53异常患者的长期缓解结局。研究共纳入13例患者，中位随访时间为4.2年，4年PFS率和OS率分别为51%和59%，且移植后6个月没有患者出现疾病进展。因此研究者建议综合患者疾病风险因素、既往治疗数和可能影响移植相关死亡风险的合并症，个体化考虑对患者进行同种异体SCT。同时，推荐接受共价BTKi和CAR-T细胞疗法后复发的年轻、健康且具有侵袭性特征（即原发性难治、早期复发、TP53异常、母细胞样/多形性变型）的患者进行同种异体SCT评估[1]。小结
目前，R/R MCL患者正迎来多样化的治疗选择，但仍有许多临床证据需要补充以及完善。
该综述回顾了新兴治疗策略的研究数据，为临床提供了参考。未来综合患者风险因素和病史，制定个体化的治疗方案至关重要，研究也将进一步探索新型疗法的最佳组合和应用时机，以期改善R/R MCL患者的预后。精彩资讯等你来
参考文献：
[1]Ryan CE, Kumar A. Dismantling relapsed/refractory mantle cell lymphoma. Blood Rev. 2024;67:101221. doi:10.1016/j.blre.2024.101221
[2]Wang ML, Rule S, Martin P, et al. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2013;369(6):507–16.
[3]Le Gouill S,et al. Final results and overall survival data from a phase II study of acalabrutinib monotherapy in patients with relapsed/refractory mantle cell lymphoma, including those with poor prognostic factors.Haematologica . 2023 Jul 20. doi: 10.3324/haematol.2022.282469.
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来源：医学界肿瘤频道一点号
