摘要：新治疗模式的不断涌现为药物开发提供了越来越多的可能性，但新分子类型层出不穷也给早期药物发现带来了新挑战：哪种治疗模式才是靶向特定靶点最有效的手段？近日，美国化学会旗下的C&EN网站的一篇文章中，多位业界专家围绕如何选择治疗模式进行了深入探讨。点击文末“阅读原文

新治疗模式的不断涌现为药物开发提供了越来越多的可能性，但新分子类型层出不穷也给早期药物发现带来了新挑战：哪种治疗模式才是靶向特定靶点最有效的手段？近日，美国化学会旗下的C&EN网站的一篇文章中，多位业界专家围绕如何选择治疗模式进行了深入探讨。点击文末“阅读原文/Read more”，即可访问原文网址。

20年前，单克隆抗体凭借对靶点高度选择性的结合刚刚崭露头角，展现出作为潜力疗法的前景。如今，这种治疗模式不仅成为临床应用的“主力军”之一，还催生了包括抗体偶联药物（ADC）在内的大批创新生物药，它们借助抗体的靶向能力，聚焦于细胞表面靶点。

与此同时，针对细胞内靶点的治疗模式也迅速增加。从过去模仿底物阻断酶活性的传统小分子，到如今能够操控蛋白-蛋白相互作用的大型化合物，再到针对编码致病分子的DNA或RNA的新方法，治疗模式持续多样化。

药物化学家将这些不同类型的药物，包括小分子、大分子、多肽、RNA、蛋白质、细胞疗法，以及如ADC这种跨界混合体，统称为治疗模式（modalities）。许多研究人员对不同分子类型带来的新能力感到兴奋。然而丰富的治疗模式也给药物发现领域带来挑战——针对同一个疾病靶点，可能存在二三十种可行路径。

尽管大型药企能够同时尝试多种治疗模式，但对大部分研究团队而言，全面评估所有可能的模式并不现实。因此，业界专家认为，选择治疗模式通常需要综合权衡多种因素：包括对靶点的认知深度、各种治疗模式的优势和不足，以及团队拥有的资源与专业知识。

图片来源：123RF

从假说出发

任何药物发现项目都源于治疗假说，即通过干预特定靶点能够改善疾病结局。该假说还可以细分为多种实现路径，每种机制都是一个从属假说。加州大学旧金山分校的药物化学教授Michelle Arkin以转录因子为例，阐述了这种假说的细分：“你可以抑制转录因子的表达、加速其降解、阻断它与其它蛋白的相互作用、阻止其结合DNA、或停止下游基因的转录。每一种方法都可能产生不同的结果。”

Arkin教授长期关注转录因子，她的团队在利用小分子药物来调控蛋白-蛋白相互作用，其中一个治疗假说是将转录因子移出细胞核可能帮助治疗某些癌症。为此，团队正尝试开发分子胶，通过诱导接近（induced proximity）增强转录因子与伴侣蛋白的结合。

Arkin教授指出，这种将两个无序蛋白“黏在一起”来改变其细胞内定位的方法，拓展了分子胶的应用范围，以往分子胶多用于驱动蛋白降解。这一新策略展示了药物设计者不仅扩展了治疗模式的种类，也在不断创新每种模式的应用方式。

对靶点生物分子与疾病关联的认知越深入，治疗假说就越清晰。然而这种认知往往需要数十年、多视角的实验研究积累才能获得。

对靶点进行排序

在药物发现领域，靶点的排序与优先级评估至关重要。Open Targets的科学家David Ochoa博士指出：“整个药物发现过程就是降低风险的过程。潜在新药失败率高达90%，对问题了解越透彻，风险就越低。”

Open Targets倡议是一个公私合作伙伴关系，旨在利用多种来源的信息生成治疗假说。该组织的生物信息学研究人员对人类遗传学、CRISPR筛选、蛋白组学、转录组学数据以及从学术文献中发掘的洞见进行整理，帮助研究者直观地评估和优先排序潜在药物靶点。

▲Open Targets对潜在药物靶点进行排序和优先级评估的示例，基因1因在多个维度上具有强有力的证据，被评为针对疾病X的最优靶点（图片来源：参考资料[1]）

在评估靶点成药性时，研究者也会开始思考该生物分子可能适合哪类化学干预。除此之外，还要检查靶点的三维结构、结合口袋和化学反应活性，寻找针对靶点的突破口。

发挥团队专长

团队自身的专业优势也是选择治疗模式的重要原因之一。有时，战略决策的关键并非特定模式与靶点的契合度，而是靶点与团队核心技术的匹配程度。以专注蛋白降解的Arvinas公司为例，其首席科学官Angela Cacace博士强调，团队会根据PROTAC模式的特性选择靶点。“这个靶点是否发生突变？我们能否选择性靶向该突变？它在特定环境下是否过度表达？”

Arvinas正在开发的候选药物ARV-102，是一种靶向帕金森病相关线粒体激酶LRRK2的PROTAC。Cacace博士表示，PROTAC在调控该蛋白的GTP酶活性和作为信号支架的功能方面，具有小分子抑制剂无法比拟的优势，因此她对LRRK2项目充满信心。然而她也指出，若某项目无法提供此类差异化优势，Arvinas会果断终止开发。“我们在临床前阶段就会仔细评估，PROTAC是否具备其它机制无法实现的差异化优势。”

Cacace博士同时指出，治疗模式的选择通常取决于为特定患者群体设计合适药物的需求。除了作用机制外，候选分子的半衰期、组织分布等药代动力学特征也是关键考量因素。

大药企和投资人的考量

Arvinas等新锐生物技术公司致力于将特定技术转化为药物产品。而大型药企通常能够全面布局各种治疗模式，对同一靶点尝试多种方法，择优推进，或直接收购小公司开发的项目。然而，大药企在决定重点开发哪些治疗模式时也有自己的考量。

日前，武田（Takeda）公司的研发总裁Andrew S. Plump博士在接受

“我们早就知道，总有一天需要将治疗模式精简到最具潜力的几种。”Plump博士说。他补充道，目标是在生物学机会与深度专业能力之间找到最佳平衡。“这四种模式能够实现多种治疗效果，”他解释道，“我们不想把自己局限住。”与此同时，大型药企也必须在制造工艺和制药科学方面具备卓越能力，才能在生物医药产业中脱颖而出。

Plump博士指出，在探索新治疗模式的过程中，大药企学到的最重要经验之一是：每增加一种新模式，都需在内部投入大量资源。这是因为大药企与小型生物技术公司最大的区别之一，就在于前者化学、制造与质量控制，以及制药科学的能力。它们能够在高质量、低成本的情况下，快速且可重复地生产各类模式分子。

经过一段时间的摸索，武田逐渐意识到两个现实：首先，许多技术平台未能奏效；其次，公司的研发管线逐渐在某些治疗模式上日益丰富。因此，武田决定聚焦于小分子、生物制品、ADC和同种异体细胞疗法这四种模式。目前，公司在这些模式上积累了深厚的内部专业知识，在与合作伙伴合作时，能够精准明确各方的需求。

投资者在寻找有前景的候选药物时，也会全局审视各类治疗模式，挑选最具潜力的机会。Avalon BioVentures的管理合伙人Sandy Madigan博士表示，他们并不偏重特定的治疗模式，“无论是小分子、大分子、降解剂、PROTAC还是分子胶……我们都要看数据，”他补充说，“当多种治疗模式并存时，可能并不存在完美的答案。最终，还是要让数据说话，科学必须主导决策。”

参考资料：

[1] How to choose a disease-fighting molecule. Retrieved April 22, 2025, from https://cen.acs.org/pharmaceuticals/drug-discovery/choose-disease-fighting-molecule/103/web/2025/04

[2] Back to therapeutic modality basics. Retrieved April 22, 2025, from https://www.nature.com/articles/d41573-025-00072-4

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