摘要：胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性脑肿瘤，其预后较差，需要新的治疗方法。长期以来，研究者观察到约50%的GBM存在7号染色体上的表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增（EGFR-amp）。EGFR变体3（EGFRvIII）突变体现为外显子2-7的特异性

一、研究背景

胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的原发性脑肿瘤，其预后较差，需要新的治疗方法。长期以来，研究者观察到约50%的GBM存在7号染色体上的表皮生长因子受体（EGFR）基因扩增（EGFR-amp）。EGFR变体3（EGFRvIII）突变体现为外显子2-7的特异性缺失，出现于约50%的EGFR-amp胶质母细胞瘤中（约占所有GBM的25%）。已有几种针对EGFR/EGFRvIII的治疗方法被试用，包括受体酪氨酸激酶抑制剂（RTKIs）、抗体和疫苗等，这些疗法对GBM的疗效较差。

Depatuxizumab（depatux）是一种人源化重组单克隆抗体。抗体-药物偶联物（ADC）depatux-m是将depatux与微管抑制剂毒素monomethylauristatinF（MMAF，mafodotin）连接。其与活化的EGFR结合后，抗体和有效载荷在酸性内体中被内吞和降解，释放毒素并导致细胞死亡。因此，ADC的这种直接细胞毒性作用不依赖于EGFR信号传导的抑制，并且不会引起皮疹、腹泻或其他因RTKIs或单克隆抗体造成的典型毒性。尽管GBM对depatux单药无反应，但无论是单独使用还是与放疗和替莫唑胺联合使用，depatux-m对存在EGFR-amp和EGFRvIII突变的GBM细胞系和动物模型有效。此外，ADC在其他实体瘤中的疗效优于未偶联的单克隆抗体。

先前关于depatux-m的I期研究确定了单药或与RT和/或替莫唑胺联合应用的推荐剂量，可观察到影像学反应，主要为存在EGFR-amp的肿瘤。用药造成的角膜上皮病变（CE）非常常见，但通常可逆。临床前和早期临床研究数据令人鼓舞，它们构成了两项大型国际随机研究的基础。欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）开展的II期临床研究（AbbVieM14-483，INTELLANCE-2，NCT02343406）招募了存在EGFR-amp的复发GBM患者。在主要分析中，与应用洛莫司汀或替莫唑胺的对照组相比，depatux-m联合替莫唑胺治疗的总生存期（OS）有延长趋势（HR=0.71；95%CI：0.50-1.02）。于此同时开展的本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究，利用depatux-m治疗新诊断的EGFR-amp的胶质母细胞瘤。

二、研究方法

1、入组标准

患者年龄≥18岁且卡氏评分（KPS）≥70，未接受过放疗或化疗。组织病理学诊断为GBM，单一病灶，且存在EGFR-amp。入组前1年未进行过角膜LASIK手术、前3个月内未进行过白内障手术，或因角膜上皮病变（CE）进行眼部皮质类固醇支持治疗。病理学以及生物标志物在随机化之前由中心单位确认。通过FISH法检测EGFR-amp，MGMT启动子甲基化由PCR法检测，EGFRvIII mRNA由RT-PCR检测。由于IDH突变往往与EGFR-amp互斥，因而未进行检测。

2、治疗方案

在手术后最多7周内，符合条件的受试者以分层、双盲方式1:1随机接受放疗、替莫唑胺以及depatux-m或安慰剂治疗。放疗方案为60Gy/30f（或59.4Gy/33f），约6周完成。在放疗期间同步替莫唑胺化疗，每日剂量为75mg/m²，放疗后进行6周期（最多不超过12周期）的5/28方案辅助治疗，每周期第1-5日给予替莫唑胺150-200mg/m²。Depatux-m在放疗期间的剂量为2.0mg/kg，后续治疗剂量为1.25mg/kg，在每周期第1日和第15日用药，每28日为一周期。并允许持续使用直至疾病进展。进展后的治疗方案由研究者自行决定，但不允许安慰剂和depatux-m交叉使用。

3、支持治疗

每次给予depatux-m或安慰剂时必须预防性使用眼用皮质类固醇以减少CE的发生风险，并建议使用其他眼部支持治疗措施（如润滑性眼药水、治疗性隐形眼镜、或眼用抗生素等）以缓解CE症状（如畏光、视力模糊和或其他眼部不适），防止因不良反应导致的depatux-m剂量减少或停药。建议在放化疗期间预防卡氏肺孢子虫肺炎，在使用替莫唑胺前应用止吐药。全身皮质类固醇和抗癫痫药的使用不受限制。

4、剂量调整和辅助检查

若出现治疗相关的2-3级不良事件（CTCAE标准）允许暂停和减少depatux-m或安慰剂剂量。若出现4级眼部不良事件（如角膜穿孔或视力≤20/200）时必须暂停用药或减少剂量。在放化疗期间，因治疗相关不良反应允许连续3次降低depatux-m或安慰剂剂量（每次降低0.5mg/kg），在辅助治疗期间最多允许降低4次剂量（每次降低0.25mg/kg）。只有当CE和血生化指标异常改善后才允许增加剂量，其他不良事件则不允许。替莫唑胺的剂量调整根据各个中心的规定进行。作为研究终点的疾病进展由中心进行回顾性评估。

5、研究设计

本研究最初计划为II/III期研究，但由于入组速度较快，且其他研究表明depatux-m联合替莫唑胺改善了复发GBM的OS，因此本研究设计为一项以OS为主要终点的III期研究。安慰剂的中位OS估计为16个月，假设depatux-m可将其改善至21.3个月。在640例患者中有441例死亡，有85%的把握在2.5%的单侧显著性水平（即传统的双侧p≤0.05）下检测到死亡风险降低至少25%（HR≤0.75），则说明depatux-m有效。

三、研究结果

1、基线特征

从2015年9月11日至2018年3月31日，在26个国家的190个机构入组患者（图1）。本研究共筛选2229例患者，中心分析显示大部分患者是由于无EGFR-amp而被排除（占所有被排除病例的61%）。中心病理学审查显示98%的患者符合GBM诊断。共入组639名患者，中位年龄为60岁（范围22-84岁），62%（394/639）的患者为男性，13%（81例）年龄≥70岁。53%为EGFRvIII突变型，37%为MGMT甲基化阳性。研究人群的基线特征与其他新诊断GBM研究相似。两组间特征基本平衡（表1）。

图1：入组流程与分组情况

表1：随机化分组后两组患者的特征

2、安全性

最常见的不良事件是眼部事件（归类为CE，表S4），这与先前报告一致。例如，接受depatux-m治疗的受试者中，任何级别的CE发生率为94%，尽管安慰剂组中CE的发生率令人惊讶地高，达到36%。3级CE（视力下降至20/40以下但优于20/200，或限制日常活动）在接受depatux-m治疗的患者中的报告率为55%，4级角膜穿孔或失明（视力≤20/200）的发生率为5%（表2）。所有级别的角膜上皮病变通过预防和支持治疗，以及剂量中断或延迟（44%）进行管理，很少的患者需要完全停止治疗（depatux-m组为12%，安慰剂组为0%）。接受depatux-m治疗的患者中，血小板减少症也比安慰剂组更常见（任何级别的发生率为61%，其中3级和4级各为14%，而安慰剂组任何级别发生率为36%，其中3级和4级各为6%）。

表S4：治疗引起的任何级别的常见不良事件（发生率超过20%），自随机化至最后一次应用Depatux-m 49天后；表2：发生率超过5%的严重不良事件

3、患者生存情况

本研究的中期分析于2019年5月进行，在所有随机患者中已有346例死亡。此时，每组超过50%的患者死亡（安慰剂组169/316，depatux-m组177/323）。通过中心审查，每组近70%的患者确定为进展（安慰剂组219/316，depatux-m组221/323）。在293例生存患者中位随访18.1个月后，depatux-m相对于安慰剂在OS方面没有改善（depatux-m的中位生存期为18.9个月，安慰剂为18.7个月，HR=1.02，95%置信区间为0.82-1.26，p=0.63）（图2）。

由于两组之间OS未能发现显著差异，后续进行探索性分析。Depatux-m组的PFS（由中心确定）比安慰剂组长（中位PFS分别为8.0个月和6.3个月；HR=0.84，95%CI: 0.70-1.01；单侧p=0.029，图2），至少部分应归因于EGFRvIII突变（突变患者治疗组和对照组中位PFS分别为8.3个月和5.9个月，HR=0.72，95%CI: 0.56-0.93，单侧p=0.002，图3）。相比之下，在没有EGFRvIII突变的患者中，两组之间的PFS没有差异（depatux-m的中位生存期为6.9个月，安慰剂为7.9个月，HR=1.01，95%CI: 0.76-1.33，单侧p=0.61，图3）。通过亚组分析，治疗组的任何亚组均未显示OS有改善，尽该研究没有足够的能力检测到统计学上的显著差异（图S3-S4，略）。

图2：两组患者的总生存期和无进展生存期，可见depatux-m组的无进展生存优于对照组

为了探索EGFRvIII对预后影响的重要性（无论治疗如何），我们对随机分配到安慰剂组的患者，通过突变状态分析生存情况，以消除depatux-m治疗的潜在混杂因素影响（图S5，略）。无EGFRvIII改变（n=148）的病例PFS长于有EGFRvIII改变者（n=168）（中位PFS：7.9月vs 5.9月, HR0.74, 95%CI: 0.57-0.97, p=0.03），但OS无差异。

四、讨论与结论

在这项III期试验中研究，depatux-m未能改善新诊断EGFR-amp阳性GBM患者的生存，该研究因治疗无效而提前中止并揭盲。在PFS方面，depatux-m组比安慰剂组更长，特别是在EGFRvIII突变亚组中。在安全性方面，未发现depatux-m有新的重要安全风险。最常见的不良事件是可逆性角膜上皮病变（安慰剂组也有报告）和血小板减少症。

该研究的阴性结果有几种可能的解释。最重要的是，尽管有令人鼓舞的临床前和早期临床研究数据，但depatux-m可能对于治疗GBM是无效的。潜在的生物学解释包括，depatux-m有效杀死了EGFR-amp（特别是EGFRvIII突变）阳性的肿瘤细胞，延长了PFS，但出现的耐药性克隆抵消了OS的获益，这一假设得到了人源移植瘤模型的支持。研究者既往在纵向采样的肿瘤组织中也证明在depatux-m治疗后GBM中的EGFR-amp更容易丢失。其他临床研究也支持出现新克隆可以作为获得性耐药的机制。

图3：a-b：存在EGFRvIII突变患者的OS和PFS；c-d：不存在EGFRvIII突变患者的OS和PFS；

此外，专注于EGFR-amp阳性患者可能导致潜在获益人群入组不足，特别是由于基因扩增与疗效反应不完全相关。更好的策略可能是专门针对EGFR-vIII突变亚组开展研究，或者设定其他潜在对depatux敏感的EGFR突变患者的数量下限。本研究中，随机分配到安慰剂组的EGFRvIII突变患者的PFS更短，这进一步支持了我们的观点，即depatux-m在该亚组中能够改善PFS并非偶然。另外，depatux-m对较大体积肿瘤的穿透能力可能有限，穿透血脑屏障的能力也有限，这也可能降低其对颅内肿瘤的疗效，特别是在肿瘤的非强化部分；这是未来大分子药物研究的一个至关重要的教训。

最后，其他针对GBM和其他实体肿瘤的ADC类药物正在研究中。具有不同安全性特征的高亲和力抗体与细胞穿透性药物（通过旁观者效应杀伤邻近的肿瘤细胞）的结合可能会产生不同的效果。回顾本项研究，完成原计划的II期研究可能是明智的，此时应暂停招募受试者并推迟III期研究直到完成分析。这对于未来拟采取II/III期设计的研究来说是一个重要的考虑因素。

参考文献：Andrew B. Lassman et, al. Depatuxizumab mafodotin in EGFR-amplified newly diagnosed glioblastoma: A phase III randomized clinical trial. Neuro-oncology, 25(2), 339-350, 2023.

注：本文仅为对原文的摘录和翻译，不能完全反应原文信息，如有需要请参考原文。本文所涉及的药物处于研究阶段，所有内容均不作为对疾病的治疗建议。

来源：脑肿瘤化疗张俊平医生