孙涛教授：派安普利单抗、安罗替尼联合白蛋白紫杉醇一线治疗晚期

摘要：在乳腺癌中，三阴性乳腺癌（TNBC）以其高恶性程度与预后差的特点，一直是临床治疗的难点。传统的治疗手段对晚期TNBC患者的效果并不理想，而免疫治疗的兴起为TNBC患者带来了新的希望。第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，辽宁省肿瘤医院孙涛教授团队的研

编者按：在乳腺癌中，三阴性乳腺癌（TNBC）以其高恶性程度与预后差的特点，一直是临床治疗的难点。传统的治疗手段对晚期TNBC患者的效果并不理想，而免疫治疗的兴起为TNBC患者带来了新的希望。第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，辽宁省肿瘤医院孙涛教授团队的研究成果引发了广泛关注（摘要编号：PS3-06）。该研究针对晚期三阴性乳腺癌（TNBC）这一治疗难题，创新性地提出了派安普利单抗联合安罗替尼及白蛋白紫杉醇的“靶、免、化”三联治疗方案。中位随访6.54个月的阶段性研究结果已经在2024年大会上进行了壁报展示（ESMO中国之声｜孙涛教授：安罗替尼、派安普利单抗、白蛋白紫杉醇（靶、免、化）联合方案在晚期TNBC一线治疗中的新突破）联合方案在晚期TNBC一线治疗中的新突破），本届SABCS大会上，中位随访8.67个月的研究结果公布，结果显示，该方案在客观缓解率、疾病控制率及无进展生存期上均展现出显著优势，且患者耐受性良好。这一创新疗法为TNBC患者提供了新的治疗选择，有望进一步提升患者的生存获益。

研究题目：

派安普利单抗联合安罗替尼、白蛋白紫杉醇一线治疗晚期三阴性乳腺癌的阶段性研究结果

研究背景

三阴性乳腺癌（Triple negative breast cancer，TNBC）为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人类表皮生长因子的表达受体2（HER2）的一种分子亚型，约占总乳腺癌病例的15%~20%，与其他乳腺癌亚型相比，具有发病年龄早、异质性高、恶性程度高、预后差等特点。传统的治疗手段往往局限于化疗，但对于晚期TNBC患者的效果并不理想。TNBC作为乳腺癌中最适合接受免疫治疗的亚型，特别是免疫检查点抑制剂（ICI）联合化疗的策略，其治疗前景随着近年来的科学研究不断明朗。然而，目前PD-1抑制剂联合抗血管生成药物以及化疗治疗晚期TNBC的研究虽少，但也有亮眼的数据，如FUTURE-C plus，但该研究是在晚期一线免疫调节型人群中进行的，而这种组合方案在未经筛选的一线三阴性人群中的疗效尚不明确。本研究是一项单臂、前瞻性II期临床试验，旨在评估安罗替尼（多靶点酪氨酸激酶抑制剂）联合派安普利单抗（PD-1抑制剂）以及白蛋白紫杉醇的“靶、免、化”联合方案用于探索晚期TNBC的治疗模式。

研究方法

1. 纳入不可手术切除的局部晚期或复发转移性三阴性乳腺癌患者。

2. ALTER-BC-003 (NCT05244993)是一项正在进行的多中心、单臂、前瞻性的II期研究。

3. 接受派安普利单抗200 mg（第1天）和安罗替尼12 mg每日一次（第1天至第14天），加白蛋白紫杉醇125 mg/m2（第1天和第8天），21天为一个周期，直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

4. 主要研究终点是根据RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）。次要研究终点为疾病控制率(DCR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)和安全性。

研究结果

2022年7月到2024年7月，该项研究入组了43例晚期乳腺癌患者。中位随访时间为8.67个月（95% CI：5.26-11.76）。在可进行评估疗效的患者中（40/43），1例患者（2.5%）完全缓解（CR）；29例患者（72.5%）部分缓解（PR），9例患者（22.5%）疾病稳定（SD），1例患者（2.5%）疾病进展（PD）。客观缓解率（ORR）为75%（95% CI：58.8-87.3），疾病控制率（DCR）为97.5%（95% CI：86.8-99.9）。中位PFS为10.64个月（95% CI：7.64-16.69），中位OS尚未达到。根据常⻅不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，最常⻅不良事件评价标准（CTCAE）5.0版，最常见的不良事件（AEs）为1级或2级。

3级不良事件（发生率≥10%），包括中性粒细胞减少症（27.9%）、白细胞减少（18.6%）、高血压（11.6%）和γ-GT升高（11.6%）。有两例4级AST升高，4级白细胞减少、γ-GT升高、高甘油三酯血症和低钠血症各一例。研究者认为有一例死亡（免疫介导性肝炎）与试验用药方案可能有关。

研究结论

派安普利单抗联合安罗替尼和白蛋白紫杉醇的用于一线治疗晚期TNBC具有良好的疗效、且患者整体耐受性良好，并未出现新的安全性信号，期待进一步提升患者的生存获益。

研究者说

该研究之所以能取得成功，我认为主要归功于研究方案的选择——靶向、免疫+化疗三联方案发挥了协同抗瘤作用。

派安普利单抗是一种PD-1抗体，可阻断PD-1与PD-L1/2结合，从而避免肿瘤细胞免疫逃逸。而白蛋白紫杉醇相比传统紫杉醇，可在输送时与白蛋白结合，增加药物在血液中的溶解，并能通过肿瘤高渗透性和滞留效应在肿瘤组织中富集，从而达到高效杀伤肿瘤细胞的目的。

既往研究表明，白蛋白紫杉醇可通过调节免疫系统活性，增强患者对肿瘤的免疫应答，从而对TNBC的治疗产生积极影响。从既往报道的免疫联合化疗研究来看，免疫联合白蛋白紫杉醇IMpassion130研究具有明确OS获益，而采用紫杉醇的IMpassion131研究却获得阴性结果，提示并非所有的化疗药都可与免疫治疗相联合。基于上述两个研究，我们选择了白蛋白紫杉醇作为免疫联合的化疗药物。

安罗替尼是一种靶向VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit的多靶点新型酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用。

目前该研究结果显示安罗替尼联合派安普利单抗、白蛋白紫杉醇这种“靶、免、化”三联方案用于TNBC一线治疗具有良好的抗肿瘤活性和安全性，为免疫治疗在TNBC一线治疗应用中提供了新的循证证据。其次，既往免疫联合化疗治疗TNBC的相关研究探索中，往往基于免疫治疗的方案仅针对PD-L1表达阳性患者才具有显著治疗获益，后续将进一步分析PD-L1表达阴性患者从派安普利单抗+安罗替尼+白蛋白紫杉醇的治疗中充分获益的情况。同时，未来我们也考虑进行一些疗效有关基因组生物标志物的探索性分析，为中国晚期TNBC患者提供更精准的治疗选择。