张玉青等研究发现Alnustone通过靶向钙调蛋白促进线粒体脂肪酸β-氧化，改善代谢功能障碍相关的脂肪肝

摘要：2025 年 6 月 5 日，山东大学张玉青和赵涵共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Alnustone Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Diseas

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代谢功能障碍相关脂肪肝 (MASLD)，包括其更严重的表现——代谢功能障碍相关脂肪性肝炎 (MASH)，对全球公共卫生构成威胁，且治疗方法有限。

2025 年 6 月 5 日，山东大学张玉青和赵涵共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Alnustone Ameliorates Metabolic Dysfunction-Associated Steatotic Liver Disease by Facilitating Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation via Targeting Calmodulin”的研究论文。该研究探讨了从传统中药材葛根提取物 (Alpinia katsumadai Hayata) 中提取的天然化合物艾力士通 (alnustone) 在治疗 MASLD 和 MASH 中的作用。结果表明，艾力士通可有效降低血清三酰甘油水平，逆转肝脏脂肪变性，并减轻雄性和雌性 MASLD 小鼠的胰岛素抵抗。它还能有效改善 MASH 小鼠已形成的纤维化，且无任何副作用。肝脏脂质组分析和能量代谢分析表明，艾力士通促进线粒体脂肪酸 β-氧化，其机制尚不清楚。

通过有限蛋白水解-质谱 (LiP-SMap) 和进一步验证，钙调蛋白被确定为艾力士通的直接分子靶点。 Alnustone与钙调蛋白的Ca2+结合位点相互作用，导致细胞浆和线粒体Ca2+水平升高，线粒体功能增强，而肝脏特异性钙调蛋白敲低则会消除Alnustone的治疗效果。此外，钙调蛋白在MASLD和MASH患者的肝脏中下调，并且与MASLD风险降低存在遗传相关性。这些发现证实了Alnustone是一种很有前景的天然化合物，并强调钙调蛋白是治疗MASLD的一个靶点。

随着现代人饮食习惯和生活方式的急剧变化，代谢功能障碍相关脂肪肝（MASLD）已成为最常见的慢性肝病，并构成全球性的健康问题。这类肝病涵盖从单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎的各种类型，影响着全球约30%的人口。代谢功能障碍相关脂肪肝（MASH）是MASLD的一种恶性形式，它进一步增加了进展为晚期纤维化、肝硬化、肝细胞癌，并最终导致肝脏相关死亡的风险。MASLD患者还面临着重大心血管不良事件、2型糖尿病和慢性肾脏疾病的风险增加。事实上，MASLD正在成为未来几十年肝功能衰竭和肝移植的主要原因。仅在美国，MASLD每年的医疗费用就已高达1030亿美元，影响着6400万人。在中国，MASLD也已成为一个重要的公共卫生问题，值得进一步关注。近期研究表明，中国城市人群中MASLD的患病率高达28.77%，表明这种代谢性肝病负担沉重。随着MASLD患病率的不断上升及其严重影响，MASLD持续给全球带来沉重的健康和社会经济负担。

MASLD的发生发展以肝脏能量代谢平衡被打破为特征：碳水化合物和脂质过载超过肝脏氧化或清除它们的能力，导致脂质在肝细胞中蓄积。肝脏脂肪变性的代谢原因包括肝脏从头脂肪合成增加、脂肪酸酯化缺陷、三酰甘油输出受损、肝内脂肪分解减少以及肝线粒体/过氧化物酶体β-氧化降低。尽管近年来在识别潜在治疗靶点和开发创新药物方面取得了长足进展，但Resmetirom仍然是唯一获得FDA批准专门用于治疗MASLD和MASH的药物。迫切需要开发既有效又安全，能够减少脂质沉积并进一步逆转肝纤维化进展的药物。

桤木酮（4(E)-,6(E)-1,7-二苯基-庚-4,6-二烯-3-酮）是一种具有典型芳基-C7-芳基化学结构的二芳基庚烷类化合物，是传统中药材葛根姜（Alpinia katsumadai Hayata）中的活性成分。它最初来源于桤木（Alnus pendula）的雄花，主要从姜黄（Curcuma xanthorrhiza Roxb）的根茎和葛根姜（Alpinia katsumadai Hayata）的种子中分离得到。此前，桤木酮已被证实具有多种生物活性，包括抗炎、抗菌和抗癌特性。在二芳基庚烷类化合物中，姜黄素已被广泛研究，并因其在MASLD及其相关代谢紊乱中的治疗潜力而备受关注，尤其是在改善MASLD患者的血脂水平和胰岛素敏感性方面。尽管有这些见解，但阿那曲唑酮（alnustone）在MASLD和MASH中的治疗作用尚未被探索。

在本研究中，我们探究了阿那曲唑酮在各种MASLD/MASH模型中改善肝脏脂肪变性的作用。我们确定钙调蛋白/Ca2+信号通路是阿那曲唑酮增强线粒体脂肪酸β-氧化的关键机制。这一发现使阿那曲唑酮成为一种有前景的天然治疗剂，可通过靶向钙调蛋白来治疗MASLD/MASH。