摘要：长江之滨风正劲，巴渝大地春潮涌！2025年4月11~13日，2025年CACA肿瘤标志物学术大会暨肿瘤标志物产业创新大会暨肿瘤标志物青年科学家大会暨整合肿瘤学学术会议在重庆举行。
长江之滨风正劲，巴渝大地春潮涌！2025年4月11~13日，2025年CACA肿瘤标志物学术大会暨肿瘤标志物产业创新大会暨肿瘤标志物青年科学家大会暨整合肿瘤学学术会议在重庆举行。
北京大学肿瘤医院沈琳教授在接受《肿瘤瞭望消化时讯》专访时，围绕整合肿瘤临床试验体系建设、中国原创方案国际化、实体瘤细胞治疗突破等关键议题，分享了深刻见解和宝贵经验。
专家简介
沈琳教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、Ⅰ期临床试验病房主任
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
北京学者
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会候任主任委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤专业委会主委
问题一：本次大会特设立了“整合肿瘤临床试验”论坛，作为论坛主席，能否请您谈谈如何通过机制设计（如基础-临床双PI制）打破学科壁垒，推动胃癌研究从“单点突破”向“系统整合”跃升？
沈琳教授：推动胃癌研究实现从"单点突破"向"系统整合"的跃升，关键在于建立科学有效的机制设计。基础-临床双PI制就是一个很好的尝试，这种机制能够有效打破学科壁垒，促进基础研究与临床实践的深度融合。
当前我国临床研究发展迅速，不仅包括改变临床实践的关键性注册临床研究，还有大量基于临床问题的研究者发起的临床研究，这些研究形式虽然不同，但共同目标是通过高质量的研究推动临床诊疗水平的提升。要实现这一目标，需要建立完善的临床研究科学设计和体系。
在临床研究设计和实施过程中，如何进行顶层设计、如何基于真实临床问题、如何把控试验质量，使研究结论具有高度可信性并能够真正改变临床实践，这些都是我们需要重点关注的。
临床研究是一个涉及多学科的复杂科学体系，与基础研究有很大不同。它不仅要求严谨的科学设计，还需要完善的管理体系，因为研究对象是人，容不得半点差错。这需要前期大量的基础性工作铺垫，包括理论论证、小样本研究和临床前研究等。
然而目前国内对临床研究科学体系的认知还存在不足，很多人简单地认为临床研究就是"拿药-入组-分析"的过程，这种认识是片面的。虽然，目前国家已经认识到临床研究的重要性，但在科学评价体系的建设方面还有很长的路要走。我们需要建立更加完善的临床研究评价标准，既要重视研究的创新性，也要关注研究的规范性和可转化性。只有这样，才能真正推动我国胃癌研究实现从量变到质变的飞跃，为全球胃癌诊疗贡献中国智慧和中国方案。
问题二： 您近期在JAMA发表的舒格利单抗研究被誉为“从跟随到引领的跨越”。在推动中国原创方案纳入国际指南（如NCCN、ESMO）过程中，如何协调国内临床需求与国际标准差异？未来在胃癌新辅助治疗、罕见靶点探索中，中国应如何保持创新优势？
沈琳教授：在全球化面临诸多挑战的当下，医学研究领域同样需要平衡本土需求与国际视野。首先，在设计研究之前要以国际视野深入了解学科的发展现状和存在的短板。作为临床医生，我们最了解自己患者的实际需求，但这还远远不够。我们需要跳出认知局限，以全球学科发展的高度来审视领域内的关键科学问题，这样我们的研究成果才可能产生全球影响力。
其次，在临床研究实践过程中必须立足于对特定人群临床特征的深刻理解。特别是对于中国特发、高发的胃癌、食管癌、肝癌等瘤种，如果简单套用基于西方人群的研究模式，往往难以解决中国患者的实际问题。以胃癌治疗为例，东西方在流行病学特征上存在显著差异。研究发现，中国患者在免疫治疗中的获益程度远超其他亚洲国家及欧美国家人群，这种差异源于分子特征、发病机制和免疫微环境等多方面因素，而这些重要发现正是通过国际多中心合作研究得以揭示。
然而，在转化这些发现为临床实践时，我们仍面临着诸多挑战。以PD-1抑制剂为例，虽然多项回顾性分析显示PD-L1表达水平与其疗效存在相关性，但在选择人群的cut-off值方面仍缺乏明确定义。值得注意的是，PD-L1抑制剂虽然与PD-1抑制剂具有相似的作用机制，但其靶点选择性相对更强，且在胃癌治疗中的疗效仍有待验证。同时，临床实践中还存在部分特殊人群，包括老年患者、自身免疫性疾病患者或存在基础疾病的患者，可能因个体差异或不良反应等原因无法耐受PD-1抑制剂治疗，这就形成了未被满足的临床需求。此外，如何在有限样本量的条件下确定PD-L1表达的最佳预测阈值并验证其在目标人群中的安全性和有效性，也成为制约精准免疫治疗实施的重要瓶颈问题。
针对以上临床需求，我们基于对既往临床试验数据的深入分析和早期研究结果，创新性地设计了以PD-L1 CPS≥5为入组标准的研究方案。与常规需要700~2000例样本量的大型研究不同，我们仅纳入400余例患者就获得了具有统计学意义的显著疗效差异。研究结果显示，舒格利单抗联合化疗不仅显著延长患者生存期，还大幅降低了不良反应发生率。此外，研究突破了传统思维将化疗周期进行科学限定，更符合临床实际需求。
这项发表在JAMA上的研究之所以能获得国际认可，关键在于其明确的临床问题导向和简洁有力的研究设计。仅通过200多对病例就获得令人信服的结论，证明了精准医学研究不在于样本量大小，而在于研究问题的针对性和解决方案的创新性。该研究促使舒格利单抗成为全球首个获批胃癌适应症的PD-L1抑制剂，为国际指南的修订提供了高质量循证依据，实现了中国原创研究从"跟跑"到"领跑"的重要跨越。
问题三： 您主导的CT041-CG4006研究开创了CLDN18.2 CAR-T治疗实体瘤先河。从靶点选择到风险管控，转化研究如何为实体瘤细胞治疗提供方法论范式？对于AI驱动的多组学平台在耐药机制解析中的应用，您认为产学研需如何协同攻克技术转化“死亡谷”？
沈琳教授：细胞治疗在实体瘤领域的发展近年来取得了突破性进展，中国在该领域的创新研究已与美国形成并驾齐驱之势。虽然细胞治疗在血液系统肿瘤中疗效显著，为患者带来了切实的治疗希望，但在实体瘤治疗中却面临着独特的科学挑战。实体瘤的高度异质性、复杂的免疫抑制微环境以及靶点选择的局限性，都给这一领域的治疗带来了巨大困难。
回顾研究历程，从2017年开始关注这一领域至今，这一路走来充满艰辛。最初我们借鉴血液肿瘤的治疗经验，但很快就发现两者存在显著差异。实体瘤治疗不仅会出现独特的脱靶毒性，其不良反应谱也呈现出与血液肿瘤截然不同的模式。相较于血液肿瘤常见的急性反应，实体瘤患者的反应往往呈现反复发作的特点，包括细胞因子释放综合征（CRS）等反应虽然程度较轻，但某些器官特异性毒性可能持续较长时间。
在靶向CLDN18.2的CAR-T治疗研究中，我们在胃癌、胰腺癌和胆道肿瘤患者中观察到了令人鼓舞的效果，但也面临着诸多挑战。并非所有患者都能从中获益，而且获益患者的疾病控制时间也存在很大差异，从三四个月到六七月不等，个别患者甚至能达到一两年乃至四五年的长期控制。这种显著的疗效差异促使我们思考：在CLDN18.2单抗、双抗和ADC等多种治疗手段并存的今天，如何精准识别最适合CAR-T治疗的优势人群？
为此，我们开展了大量转化研究，试图找出长期获益患者的特征。研究发现仅有约20%的患者能够获得长期获益，且临床特征显示存在肝转移或骨转移的患者预后较差。虽然外周血外泌体蛋白组学和肿瘤微环境特征分析显示出一定的预测价值，但现有技术仍无法实现精准的患者筛选。这说明细胞免疫治疗的反应机制极为复杂，现有的检测手段和认知水平还不足以实现精准预测。
这些挑战既源于当前细胞治疗产品本身的局限性，也反映出我们对肿瘤免疫微环境认识的不足。免疫环境不仅涉及肿瘤局部微环境，还包括机体整体免疫状态和靶器官微环境的影响。要突破这些瓶颈，需要将临床研究与转化研究紧密结合，以患者为中心开展深入的基础研究，探索内在的生物学联系。这要求实验室科学家、免疫学家与临床医生密切合作，甚至引入人工智能技术来处理海量的免疫微环境数据，分析影响治疗反应的关键通路。
尽管面临诸多困难，但细胞治疗展现出的长期疗效优势令人鼓舞。部分患者通过单次治疗即可获得持续数年的疾病控制，这在现有治疗手段中是非常罕见的。我们相信，随着对免疫微环境认知的深入和技术手段的进步，终将实现实体瘤细胞治疗的精准化应用。正是这些未解之谜和潜在突破，持续吸引着我们在这个充满挑战的领域不断探索。
来源：肿瘤瞭望消化时讯