摘要：对许多人来说，这是仅次于艾滋病毒疫苗的最佳选择。周三，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种预防艾滋病毒感染的新方法：抗逆转录病毒药物利那卡韦，只需在腹部注射一次，即可提供长达6个月的几乎完全保护。全球卫生官员认为，这种药物可能有助于遏制艾滋病毒新增感染的

对许多人来说，这是仅次于艾滋病毒疫苗的最佳选择。周三，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了一种预防艾滋病毒感染的新方法：抗逆转录病毒药物利那卡韦，只需在腹部注射一次，即可提供长达6个月的几乎完全保护。全球卫生官员认为，这种药物可能有助于遏制艾滋病毒新增感染的浪潮，目前全球每年新增感染病例仍超过100万例。

此次批准标志着吉利德科学公司（一家专注于艾滋病药物研发的制药公司）长达20年的曲折科研历程画上了句号。利那卡帕韦阻断了一种HIV蛋白，而科学家最初认为这种蛋白并非合适的药物靶点。为了找到一种既强效又稳定的分子，吉利德花费了多年的时间和精力，投入的资源甚至超过了以往任何药物研发项目。“这个项目差点夭折了好几次，”吉利德研发团队的病毒学家Stephen Yant说道。

但一位不愿透露姓名的开发总监表示，管理层很难终止该项目，因为该团队距离成功始终“只有一步之遥”。

最终，看似该药物的致命弱点——不溶性——却使其成为一种理想的暴露前预防用药 (PrEP)。由于它能在体内停留数月之久，研究人员表示，它可能比市面上现有的每日服用 PrEP 药片对全球疫情产生更大的影响，尤其是对撒哈拉以南非洲的少女和年轻女性而言，她们由于各种社会和文化原因，难以每日服用药片。

关于这种药物的普及范围仍存在疑问；唐纳德·特朗普总统政府削减艾滋病毒控制力度可能会危及贫穷国家的获取。但前景是明确的。“我们有机会真正扭转新发感染的曲线，”PrEP 和 HIV 疫苗倡导组织 AVAC 负责人 Mitchell Warren 表示。

在利那卡帕韦开始研发时，吉利德公司已经开发了其他几种成功的艾滋病药物。2001年，该公司推出了替诺福韦，这种药物可以抑制一种HIV酶，这种酶负责将病毒RNA“逆转录”成DNA，而DNA是HIV感染的关键步骤。（随后，DNA会拼接到人类宿主的染色体中，并在那里终生存在。）2003年，吉利德公司还获得了恩曲他滨的批准，该药物靶向的是同样的酶。特鲁瓦达（Truvada）是两种药物的联合用药，成为了国际上的重磅炸弹。

但酶抑制剂也有缺点。患者通常每天需要服用数片药，而且副作用会损害他们的肝脏、骨骼和脂肪代谢。“我们最初的想法是，好吧，让我们看看整个HIV复制周期，看看哪里可能存在一些薄弱环节，我们可以用小分子来干扰它们，”吉利德病毒学家托马斯·西赫拉日回忆道。

他们选择的靶点是一种名为衣壳的蛋白质，这并非显而易见的选择。酶具有“活性位点”，即既能结合其他分子又能引发化学反应的区域，这使得它们对药物开发者来说极具吸引力。衣壳并非酶，而是一种结构蛋白，它形成一层保护病毒RNA的外壳。它缺乏明确的靶点。但西赫拉日对犹他大学生物化学家韦斯利·桑德奎斯特（Wesley Sundquist）的研究工作产生了浓厚的兴趣，他研究衣壳，并颠覆了人们对衣壳在病毒生命周期中功能的普遍认识。

长期以来，研究人员一直认为衣壳是一种静态结构，病毒突破人体细胞膜后不久就会脱落。“这完全错了，”桑德奎斯特说。

在1999年发表于《科学》杂志的一篇论文中，Sundquist及其同事展示了这种结构惊人的动态性，由五六个独立的衣壳蛋白组成，这些蛋白可以自组装成一个“富勒烯锥”。该结构具有多孔性，允许将RNA转化为DNA所需的分子滑入其中。后来的研究表明，它在进入细胞后很长时间内仍能保持完整——它非常灵活，甚至可以挤进细胞核——而且它的作用远不止保护RNA。

2003年，桑德奎斯特的团队报告称，衣壳基因只需发生少量突变，就能使HIV难以感染细胞，这表明这种蛋白质比预期的更脆弱。“我们过去认为，好吧，它是一种结构蛋白，你必须用某种东西多次撞击它，使其结构发生真正扭曲才能产生效果，”他说。但这项研究明确指出，“衣壳蛋白的功能非常强大，而且它的作用方式是，只要稍微扰乱它们，病毒就会注意到。”或许衣壳蛋白终究是可以“用药”的。

一年后，又出现了一个令人鼓舞的迹象。研究人员发现了HIV无法感染猴子的原因：猴子体内有一种蛋白质，可以阻止病毒衣壳“脱壳”释放病毒RNA。范德堡大学病毒学家克里斯托弗·艾肯（Christopher Aiken）研究了衣壳在感染中的作用，他说：“从那时起，每个人都对衣壳产生了兴趣。” 2006年5月，吉利德公司允许西拉日组建一个团队，寻找针对衣壳的药物。

最初，他们专注于破坏衣壳蛋白组装成锥体的过程，这是新病毒从受感染细胞中出现的关键步骤。他们筛选了100万个小分子，以确定它们是否能够破坏这一过程，并发现了大约1000个有希望的候选分子。但所有这些候选分子都存在效力、稳定性或被人体分解的方式方面的问题。

后来，在2010年1月的一次HIV会议上，西赫拉日看到了艾肯和辉瑞公司科学家的一张海报，上面描述了一种新发现的衣壳抑制剂PF74，这种抑制剂作用于HIV生命周期的另一端。辉瑞团队对其效力并不感冒，但西赫拉日渴望任何可以让他的项目继续下去的方法，他看到了新的线索。

Aiken 团队已证明 PF74 能通过多种方式干扰 HIV 的早期生命周期。它不仅导致衣壳过早脱壳，还能干扰逆转录，并与控制感染的衣壳结合细胞蛋白相互作用。吉利德团队构建了晶体结构，从而能够观察该分子如何与衣壳蛋白结合，这为研究人员改进 PF74 提供了路线图。“我们构建了大约 50 种类似物，并将效力提高了大约 50 倍，”Yant 回忆道。他们还使其更加稳定。

在接下来的6年里，吉利德团队又研发了4000种化合物，最终敲定了一种名为GS-6207的化合物，它不仅药效极强，而且非常稳定。“我们真的把它推到了极限，”西拉日说。

他说，当时，位于加州福斯特城的公司总部的季度管理评审已经变得举步维艰。“我觉得大家对成功没有太大信心。” 这些疑虑反映出另一个看似难以克服的障碍：由于 GS-6207 不易溶于水，用它制成的口服药丸会穿过肠道，而不会被吸收进入血液。“这就是化学家们所说的‘砖灰’，”Yant 说。

但在一次评审会上，有人提出，糟糕的溶解度反而可能使其具有持久力。为了验证这一想法，团队将药物溶解在聚乙二醇和水的混合物中，然后注射到大鼠皮下。注射液在皮下形成了一个储库，缓慢释放药物，使药物在血液中保持高浓度至少12周。“这些数据让我们大吃一惊，”Yant说道——这再次拯救了这个项目。吉利德的化学家们进一步调整了药物，使其溶解度进一步降低。

2018 年，该公司开始对健康志愿者和艾滋病毒感染者进行临床试验，以找到合适的剂量并确保这种后来被命名为 lenacapavir 的药物的安全性。

利那卡帕韦作为一种治疗药物前景光明：根据完全抑制病毒复制所需的剂量判断，它的效力至少是目前最佳抗逆转录病毒药物的10倍。但抗逆转录病毒药物必须联合使用才能防止耐药病毒的出现，而利那卡帕韦没有明显的合作伙伴，因为没有其他HIV药物能够单次给药持续6个月。因此，吉利德专注于利那卡帕韦注射剂这一利基市场，将其作为其他抗HIV药物治疗失败患者的“挽救性治疗”。2022年12月，FDA批准了该药物用于此用途。

但挽救性治疗的收益并不高，因此吉利德押注于利那卡帕韦也能成为一种强效的预防药物。两项针对不同人群的大型预防试验验证了这一前景——去年，由于利那卡帕韦的惊人功效，两项试验均提前终止：一项研究显示，利那卡帕韦的感染保护率高达96%，另一项则高达100%。“结果令人震惊，”开普敦大学传染病专家琳达·盖尔-贝克尔（Linda Gail-Bekker）说道，她参与了这两项试验的开展。“我完全被震撼了。”这些研究是本周FDA批准该药物的基础。

桑德奎斯特表示，许多其他公司早就放弃了这项耗时漫长、举步维艰的全球首款衣壳药物研发计划。“吉利德人值得称赞，他们坚持不懈，并用卓越的科学技术解决了问题，”他说。

现在的问题是，最需要帮助的人是否能够从这种坚持中受益。

来源：沧浪渔夫