摘要：6月2日，再生元公布其2期COURAGE试验中期26周数据，myostatin/activin A抗体与司美格鲁肽联用可减少50-80%的瘦体重流失，司美格鲁肽单药为35%；不过三联疗法因耐受性问题停药较高且出现两例死亡，再生元尚未确定这些事件与治疗之间存在因
转自：氨基观察
作者 | 沙晓微
减肥药是个超级大市场。
第一代GLP-1药物的竞争如火如荼之际，全球大小药企已经开始围绕着下一代减肥药——减脂增肌，展开了新一轮的军备竞赛。
6月2日，再生元公布其2期COURAGE试验中期26周数据，myostatin/activin A抗体与司美格鲁肽联用可减少50-80%的瘦体重流失，司美格鲁肽单药为35%；不过三联疗法因耐受性问题停药较高且出现两例死亡，再生元尚未确定这些事件与治疗之间存在因果关系。
同日，再生元出手，以8000万美元首付款、19.3亿美元的里程碑付款，从翰森制药手中拿下GLP-1/GIP双激动剂HS-20094的大中华区以外权益，再度加码减肥药。
虽然这笔交易买来的还是GLP-1双靶点分子，但是，再生元的目的已经非常明确，联用自己的肌肉保持产品，进一步扩大减脂增肌的布局。
10天后，礼来又投资了一个肌肉项目，为其GLP-1药物又增加了一个潜在的减脂增肌的组合。
看上去，谁都不愿意放过减脂增肌这个大机会。
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再生元入局GLP-1双靶点
再生元选择的HS-20094是翰森制药自主研发的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)和胰高糖素样肽-1(GLP-1)双受体激动剂，正在国内进行肥胖症的3期研究和糖尿病的2b期研究。
从作用机制上看，HS-20094通过靶向GLP-1，延缓胃排空、增强胰岛素分泌、抑制食欲达到治疗效果，而GIP靶点的加入进一步协同控制饥饿和能量摄入。
目前，在全球范围内，仅有一款GLP-1R/GIPR激动剂获批上市，即礼来的替尔泊肽。再生元称，HS-20094 已“展现出有前景的有效性和安全性临床数据”，暗示其可能具有与 替尔泊肽相似的特性。
从2024年在美国糖尿病学会（ADA）上公布的Ⅱ期结果来看，HS-20094的减重效果表现优异。
在减重方面，HS-20094 15mg组4周后体重较基线下降3.29kg，优于司美格鲁肽组的1.27kg（p=0.0024）；在降糖方面，HS-20094 15mg组Day23 OGTT血糖AUC0-2h较基线下降幅度同样（16.15hmmol/L）优于司美格鲁肽组（11.85hmmol/L，p=0.0277）。
基于机制带来的减重优势，GLP-1双靶点领域也已经相当内卷。不仅诺和诺德正在加速追赶，安进、VIKING等海外药企也在不断创新。国内则至少有9款有GLP-1双靶点药物进入临床阶段，其中信达生物的玛仕度肽则将另一靶点设定为GCGR，即将成为首个上市的国产双靶点减重药物。
礼来更是已经“卷”到了新高度，布局GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点药物Retatrutide，并与替尔泊肽展开头对头试验。
面对如此激烈的竞争，再生元为何还要重金买下HS-20094？
一方面，对于再生元来说，这场押注更像是一场“背水而战”。过去几年，公司核心产品（Eylea）的营收增长放缓，肿瘤管线布局也暂未收获大的成果，由专利悬崖带来的“中年危机”不断扩大。这种情况下，再生元试图通过减肥药的布局，让外界看到其再度增长的可能。
另一方面，也是核心所在，再生元真正瞄准的机会，是将HS-20094与自身管线中的肌肉保护药物联用，以实现更优的减重质量，进一步扩大自身在减脂增肌的布局和优势。
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争夺2.0时代门票
其实，无论是已经替代K药成为新一代药王的司美格鲁肽，还是势头正盛的替尔泊肽。都面临相同的副作用——瘦体重流失，尤其是肌肉流失。
再生元的首席科学家George Yancopoulos此前在谈到GLP-1减重时，便表示“体重减轻伴随着大量的肌肉损失，占体重减轻的40%，这种潜在的无法挽回的肌肉损失对患者来说是灾难性的”。
在引进HS-20094时，其再次强调当前流行的减肥疗法虽带来变革性体重下降，但“仍有大量未被满足的需求，包括如何随时间维持减重效果，以及保持肌肉质量的能力”。
换句话说，再生元希望通过为GLP-1打“补丁”，通过保留“瘦体重”的高质量减脂，来争夺减肥药2.0时代的门票。
其实现的方式正是利用现有药物Trevogrumab / garetosmab阻断MSTN（肌生成抑制素）与ActA（激活素A）通路以达到防止肌肉流失。
其中，靶点MSTN通过结合ActRIIB（激活素受体IIB），激活Smad2/3信号通路，而ActA除了除了激活Smad通路，还会激活ALK4/ALK7受体，促进肌肉蛋白降解。
因此，在GLP-1RA的基础上联用抗肌萎缩药物，阻断MSTN与ActA通路，能有效肌肉蛋白分解、防止因单纯减脂带来的肌肉流失。
6月2日，再生元公布了Trevogrumab/garetosmab联合司美格鲁肽开展的2期COURAGE试验中期结果。
该试验显示司美格鲁肽诱导的减重中约35%源自瘦体重流失，并进一步证实司美格鲁肽与Trevogrumab联用或不联用garetosmab）的组合有助于保留瘦体重，同时增加脂肪流失量。
具体来说，在治疗26周时，单用司美格鲁肽导致瘦体重流失7.9磅（占总体减重的34.5%），联用Trevogrumab后，低剂量与高剂量组瘦体重流失分别降至3.7磅、4.2磅（占总体减重的17%和16.8%），与司美格鲁肽单药相比减少近半。三联组合进一步扩大优势，将肌肉流失控制在2磅（占比6.6%）。
在脂肪量减少方面，单用司美格鲁肽减少了15.3磅脂肪（占比66.3%），联用Trevogrumab后，低剂量与高剂量组分别减少了16.9磅和18.9磅脂肪（占比78.1%、76.3%），三联组合则达到了25.4磅（占比84.4%）。
从“减脂增肌”效果来看，已经达到了预期的要求，尤其三联组合疗效突出。但问题也随之而来，三联组合耐受性较差，约30%的患者因不良反应中止治疗，出现了两例死亡，患者均存在心血管疾病病史，再生元目前也未明确治疗与死亡事件的因果关系。
尽管结果喜忧参半，但是再生元仍决定进一步加码，引进HS-20094，来探索减脂增肌的新组合。
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减脂增肌新风暴
当前，全球减肥药市场已进入爆发式增长阶段，仅GLP-1药物就已催生出千亿美元的市场空间。自从GLP-1被明确具有肌肉流失的副作用后，减脂增肌就成为了全球药企新的布局方向，且竞争日趋激烈。
不止再生元不断加码，礼来更是全面布局。2023年礼来便收购了Verasanis，同时收获了ActRII拮抗剂Bimagrumab。靶向的ActRII是MSTN与ActA的下游基因。
在之前II期临床试验中，患者接受Bimagrumab治疗48周后，脂肪含量平均下降了20.5%，同时肌肉质量增加了3.6%。
礼来早在收购前就与Versanis合作开展了Bimagrumab联合GLP-1药物的中期临床，收购完成后，礼来意在将Bimagrumab与替尔泊肽联用，验证能否减脂增肌。值得注意的是，这项临床将在6月的ADA（美国糖尿病学会年会）中披露相关数据。
2024年末，礼来与来凯医药达成合作，投入资源加速后者ActRIIA单抗LAE102的研发。
不断加大ActRII靶点投入的同时，日前，礼来与Juvena Therapeutics达成全球许可和多靶点研究合作，以发现、开发和商业化改善肌肉健康和身体成分的候选药物。
其他大药企也不甘落后。罗氏在2023年启动了RG6237（抗潜伏性肌肉生长抑制素抗体）在高BMI人群中的临床，计划今年推进RG6237与其自有GLP-1候选药CT-388联用的II期试验。
阿斯利康也投资了SixPeaks Bio公司，以获得一款靶向ActRII的抗体核心管线的优先收购权，和自有GLP-1搭配组合。
除上述提到的靶点，甲状腺激素受体β(THR-β)、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF-15、Gherin受体等都具有具有发展潜力。
此前，歌礼制药宣布其研发的靶向THR-β选择性小分子激动剂ASC47，在Ib期肥胖受试者研究中显示出长达40天的半衰期。去年底，其公布的临床前数据显示低剂量 ASC47与司美格鲁肽联合用药，比司美格鲁肽单药疗法不仅多减重 56.7%，且不减肌。
基于减肥药的巨大预期，歌礼制药的股价不断上涨，年内涨幅超200%，相比去年的最低点，涨幅已经突破1100%。
去年初，BioAge Labs完成礼来、安进风投、RA Capital等机构投资的1.7亿美元融资，用于推动核心管线Azelaprag进入临床II期试验。这是一款apelin受体APJ口服小分子激动剂，降低体重的同时保留肌肉质量。
而在即将召开的ADA大会上，或许我们将感受到更多减脂增肌疗法带来的震撼。
当减肥药的竞争维度从单纯的“体重数字”跃升至“体重管理”维度，一场由“减脂增肌”带来的新风暴，已经席卷全球。不难想象，在减肥药2.0时代，谁能率先突破安全性与疗效的平衡点，推出真正意义上的“高质量减重”方案，谁就能占据制高点。
来源：新浪财经
