摘要：晚期黑色素瘤作为恶性程度极高的皮肤肿瘤，一直是临床治疗的难点。近年来，靶向治疗、免疫治疗等创新疗法在一定程度上改善了晚期黑色素瘤患者的预后，但患者生存率仍有待进一步提升。LEAP-003研究探索了仑伐替尼联合帕博利珠单抗在不可切除或转移性黑色素瘤患者中的疗效与
北京大学肿瘤医院郭军教授
，分享LEAP-003研究中国亚组数据和临床意义，并对晚期黑色素瘤未来研究方向进行展望。LEAP-003研究中国亚组研究数据公布，黏膜黑色素瘤人群获益呈现积极趋势LEAP-003全球研究及中国扩展研究共纳入131例中国患者，其中30例为黏膜黑色素瘤患者。患者随机分配至仑伐替尼联合帕博利珠单抗组（n=64）和帕博利珠单抗单药组（n=67例）。
2025年ASCO年会上公布的LEAP-003中国亚组数据[1]显示，中位随访18.1个月（12.7-29.5），仑伐替尼联合帕博利珠单抗组和帕博利珠单抗单药组的中位无进展生存期（PFS）分别为为6.1个月和2.0个月（HR=0.55，95%CI 0.37-0.81），两组18个月PFS率分别为20.0%和12.8%。两组中位总生存期（OS）分别为19.9个月和17.0个月（HR=0.93，95%CI 0.58-1.48），两组18个月OS率分别为53.4%和49.6%。两组客观缓解率（ORR）分别为26.6%和16.4%，中位缓解持续时间（DoR）分别为13.7个月和未达到（NR）（范围：4.2-21.4+）。在黏膜黑色素瘤患者中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗组ORR为50%（95% CI 24.7-75.3），而帕博利珠单抗单药组仅为7.1%（95% CI 0.2-33.9）。两组的疾病控制率（DCR）分别为93.8%和28.6%（表1）。
表1 LEAP-003研究中国亚组全人群及黏膜黑色素瘤亚型BOR
在黏膜黑色素瘤患者中，帕博利珠单联合组中位PFS为8.1个月（95%CI 5.9-12.4），单药组为2.0个月（95%CI 1.9-4.1），联合治疗降低疾病进展或死亡风险达56%（HR=0.44,95%CI 0.20-0.97）。两组12个月PFS率分别为33.5%和21.4%（图1）。
图1 LEAP-003研究中国亚组黏膜黑色素瘤亚型PFS
联合组中位OS为26.8个月（95% CI 10.6-NR），单药组为14.3个月（95% CI 9.0-NR），联合治疗降低了49%（HR=0.51 95% CI 0.17-1.55）的死亡风险。两组18个月OS率分别为68.8%和49.0%（图2）。
图2 LEAP-003研究中国亚组黏膜黑色素瘤亚型OS
郭军教授
北京大学肿瘤医院
东西方黑色素瘤病理类型存在很大差异，欧美白种人群常见的病理亚型为皮肤黑色素瘤，而根据中国和日本的相关研究数据，患病群体中40%-50%为肢端黑色素瘤，10%-20%为黏膜黑色素瘤，而这两种亚型在欧美黑色素瘤中的占比仅为2%-5%[2]。对于亚洲黏膜黑色素瘤患者，PD-1单抗单药治疗的ORR仅为10%左右[3]，一项PD-1单抗联合血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂一线治疗晚期黏膜黑色素瘤的IB期临床研究结果显示，联合治疗组ORR达到了48.3%[3,4]。在LEAP-003研究中，中国人群仅占9%，黏膜型黑色素瘤也只有8%-10%。为进一步验证免疫联合抗血管生成治疗在中国晚期黏膜黑色素瘤、肢端黑色素瘤以及其他免疫不敏感性黑色素瘤患者中的疗效和安全性，开展了LEAP-003研究中国扩展研究。此次公布的中国亚组数据表明，仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗在中国整体人群的获益与全球人群一致，但在占整体人群近23%的黏膜黑色素瘤患者中，帕博利珠单抗联合治疗组的ORR和DCR数据亮眼，显示出获益的趋势。少见亚型黑色素瘤存巨大未满足需求，探索“热肿瘤”转化策略是未来发展方向在过去十年中，基于免疫检查点抑制剂的治疗方法显著改变了皮肤黑色素瘤患者的临床结局，但是其他亚型黑色素瘤目前还存在巨大的未满足临床需求，特别是黏膜型、肢端型和眼型等少见亚型黑色素瘤。2025年ASCO年会专门设置了少见类型黑色素瘤的继续医学教育专场，邀请了全球三位黑色素瘤专家教授分别就黏膜型、肢端型和眼型黑色素瘤的治疗进展作报告，其中黏膜黑色素瘤部分由郭军教授报告（图3）。
图3 郭军教授在2025年ASCO大会上作报告
郭军教授
北京大学肿瘤医院
2025ASCO少见类型黑色素瘤继续医学教育专场报告指出，黏膜型、肢端型以及眼型黑色素瘤的治疗效果与皮肤黑色素瘤相差甚远，尚缺乏标准的一线和二线治疗方案。特别是对于眼黑色素瘤，虽然美国食品药品监督管理局（FDA）于2022年批准了一款T细胞受体疗法药物Tebentafusp，但是疗效并不突出，客观有效率仅为9%。黏膜和肢端黑色素瘤的肿瘤免疫微环境特征以“冷肿瘤”为主，淋巴细胞浸润非常低[6]，寻找能让“冷肿瘤”变成“热肿瘤”的治疗药物是当前黑色素瘤少见亚型重要的研究方向，围绕这一核心目标，当前研究正沿着多个关键路径深入探索。在新型免疫靶点方面，目前发现PD-1/IL-2α双抗可以阻断PD-1并激活IL-2α，以恢复衰竭的肿瘤特异性T细胞，重塑肿瘤微环境[7]；4-1BB（CD137）单抗能够促进T细胞和NK细胞的增殖和存活，从而增强其对肿瘤细胞的杀伤能力[8]；OX40激动剂能够激活肿瘤特异性效应T细胞的免疫应答，从而增强对肿瘤细胞的清除能力[8]。另外，通过肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）、TCR-T、CAR-T等过继性细胞治疗策略的研究，也有望使黏膜和肢端黑色素瘤的“冷肿瘤”转化为“热肿瘤”[9]，从而满足预后较差的少见亚型黑色素瘤紧迫的临床需求，为患者带来新的生存希望。总结
LEAP-003研究中国亚组最新数据表明，对于晚期黏膜黑色素瘤患者，一线仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗，相较帕博利珠单抗单药治疗，可以大幅度提高ORR和DCR，呈现获益趋势，印证了免疫联合抗血管生成治疗对中国高发的黏膜黑色素瘤具有积极潜力。但包括黏膜黑色素瘤在内的少见亚型黑色素瘤存在“冷肿瘤”特性，临床治疗存在巨大未满足需求，未来应聚焦“冷转热”策略，持续探索新型治疗路径。专家简介
郭军教授
主任医师，博士生导师，教授
北京大学肿瘤医院黑色素瘤与肉瘤内科主任，泌尿肿瘤内科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)副理事长兼秘书长
国际黑色素瘤协会(MWS)副主席
欧洲肿瘤年会(ESMO)黑色素瘤与皮肤肿瘤分会主席
国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤专委会主任委员
CSCO黑色素瘤专家委员会前任主任委员
CSCO肾癌专家委员会副主任委员
CSCO免疫治疗专委会副主任委员
CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员
CSCO前列腺癌专委会副主任委员
CFDA国家药品注册评审专家
国家卫生计生委合理用药专家委员会委员（抗肿瘤用药专业组）
长期从事黑色素瘤、皮肤肿瘤、泌尿肿瘤的临床综合治疗和转化医学研究。主持国家级、省部级科研项目10余项，以第一/通讯作者在
J Clin Oncol，Blood，Annals of Oncol, Nat Commun, Clin Can Res
等期刊发表学术论文160余篇，累计影响因子500余分，累计引用次数超过2000次。作为组长/副组长，牵头组织撰写了《CSCO黑色素瘤诊疗指南》,《CSCO肾癌诊疗指南》和《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》；作为PI牵头黑色素瘤和泌尿肿瘤CFDA注册临床研究60余项，并促成国内外9种抗肿瘤新药获得国家药监局批准上市。牵头开创了粘膜黑色素瘤的国际分期标准、辅助及晚期一线治疗新标准，科研成果六次入选ASCO年会口头报告，并改写了3个国际指南和5个国内诊疗规范和指南。作为第一完成人，获得省部级科技进步二等奖2项，三等奖2项。
参考文献
[1]J Guo, et al. First-line lenvatinib plus pembrolizumab versus placebo plus pembrolizumab in Chinese patients with unresectable or metastatic melanoma: Results from LEAP-003. 2025 ASCO, Abstract #9553; Poster BD：#36.
[2]Sheng X, Yan X, Chi Z, et al. Axitinib in Combination With Toripalimab, a Humanized Immunoglobulin G4Monoclonal Antibody Against Programmed Cell Death-1, in Patients With Metastatic Mucosal Melanoma: An Open-Label Phase IB Trial. J Clin Oncol. 2019;37(32):2987-2999.
[3]仇实,郭献灵,徐宇,等.肢端与黏膜黑色素瘤治疗研究进展[J].中华转移性肿瘤杂志,2024,7(6):637-643.
[4]Li S, Wu X, Yan X, et al. Toripalimab plus axitinib in patients with metastatic mucosal melanoma: 3-year survival update and biomarker analysis. J Immunother Cancer. 2022;10(2):e004036.
[5]Nathan P, Hassel JC, Rutkowski P, et al. Overall Survival Benefit with Tebentafusp in Metastatic Uveal Melanoma. N Engl J Med. 2021;385(13):1196-1206.
[6]Cui C, Xu C, Yang W, et al. Ratio of the interferon-γ signature to the immunosuppression signature predicts anti-PD-1 therapy response in melanoma. NPJ Genom Med. 2021;6(1):7.
[7]J Guo, et al. Efficacy and safety results of a first-in-class PD-1/IL-2α-bias bispecific antibody fusion protein IBI363 in patients (pts) with immunotherapy-treated, advanced acral and mucosal melanoma.2025 ASCO, Abstract #2502.
[8]Liu R, Jiang X, Dong R, et al. Revealing the mechanisms and therapeutic potential of immune checkpoint proteins across diverse protein families. Front Immunol. 2025;16:1499663.
[9]Sorino C, Iezzi S, Ciuffreda L, et al. Immunotherapy in melanoma: advances, pitfalls, and future perspectives. Front Mol Biosci. 2024;11:1403021.
审校：Uni
排版：Sophia
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