摘要：为什么有些朋友仿佛拥有“易胖体质”，即使饮食克制，体重也总是悄悄攀升？而更令人困惑的是，一些疾病似乎也带着某种“家族印记”，在几代人之间悄然传递。我们通常将其归咎于遗传基因，但如果说，这种影响超越了DNA序列本身，而是源于生命最初的“编程”，你是否会感到惊讶？

为什么有些朋友仿佛拥有“易胖体质”，即使饮食克制，体重也总是悄悄攀升？而更令人困惑的是，一些疾病似乎也带着某种“家族印记”，在几代人之间悄然传递。我们通常将其归咎于遗传基因，但如果说，这种影响超越了DNA序列本身，而是源于生命最初的“编程”，你是否会感到惊讶？

近日，《Nature》的研究“Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease”，以前所未有的深度，揭示了一个惊人的生物学机制：母亲在孕期的肥胖状态，能够像一位高明的程序员，改写其子代肝脏中一类关键免疫细胞的“出厂设置”，埋下一颗名为脂肪肝（fatty liver disease, FLD）的健康隐患。这颗“定时炸弹”的影响力如此深远，以至于即便孩子成年后保持健康的饮食和体重，也难以逃脱其预设的命运。

这不仅仅是一个关于肥胖与肝脏的故事，它更深刻地触及了“健康与疾病的发育起源”（Developmental Origins of Health and Diseases, DOHaDs）这一前沿理论的核心。

一切始于一个巧妙而严谨的动物实验设计。为了厘清母亲的肥胖究竟在哪个阶段影响后代，研究人员构建了一个复杂而精细的小鼠模型。

他们首先将雌性小鼠分为两组：一组饲喂标准饮食（control diet, CD），保持苗条身材；另一组则饲喂长达8周的高脂饮食（high-fat diet, HFD），诱导其进入肥胖和胰岛素抵抗的状态，这模拟了人类孕期肥胖的状况。

接下来是关键一步。这些“苗条妈妈”和“肥胖妈妈”生产后，它们的新生幼崽被进行了交叉抚养（cross-fostering）。这意味着，一些“肥胖妈妈”的孩子被送给了“苗条妈妈”哺乳，而一些“苗条妈妈”的孩子则交由“肥胖妈妈”喂养。断奶后，这些小鼠又被分为两组，分别接受标准饮食或高脂饮食。

通过如此复杂的排列组合，研究人员得以精确区分孕期（gestation）、哺乳期（lactation）和成年期饮食（post-weaning diet）这三个因素的独立影响。

当这些小鼠长到11周大时，第一个令人意外的发现出现了。研究数据显示，决定小鼠成年后是否肥胖的，几乎完全是它们断奶后的自身饮食。无论它们的亲生母亲或养母是胖是瘦，只要成年后吃标准饮食，它们的体重和体脂含量就与那些一直生活在健康环境中的小鼠没有显著差异。这似乎在说：“英雄不问出处，自己的身材自己做主。”

然而，当我们把目光从全身转向肝脏时，一桩“悬案”浮出水面。

研究人员通过一种名为油红O（Oil-Red-O, ORO）的特殊染色技术，来观察肝脏组织中的脂肪含量。在显微镜下，脂肪会被染成鲜艳的红色液滴。结果令人震惊：那些母亲在孕期肥胖、但自身从出生到成年一直吃健康饮食的小鼠（研究中代号为HFDMCD,CD），虽然体重正常，但它们的肝脏切片上却布满了密密麻麻的红色脂肪滴，呈现出典型的脂肪肝病症。相比之下，那些母亲和自身都保持健康饮食的小鼠（CDMCD,CD），肝脏则清爽干净。

为了让证据更具说服力，研究人员动用了脂质组学（lipidomics）分析，这相当于对肝脏内的所有脂类分子进行一次全面的“人口普查”。通过主成分分析（Principal Component Analysis, PCA）这一数据降维技术，可以将复杂的多维数据呈现在二维图上。结果显示，来自不同实验组的小鼠，其肝脏脂质谱在图上形成了泾渭分明的聚集区。而那个“孕期母体肥胖、成年健康饮食”组，其数据点毅然决然地偏离了健康对照组，形成了独特的“脂肪肝”分子指纹。

这构成了该研究的第一个核心谜题：一道无形的“诅咒”似乎在孕期就已经施下。它绕过了对体重的直接影响，却精准地靶向了肝脏，导致了一种与个体后天生活习惯“脱钩”的病理状态。那么，这个在母体与子代之间传递信息的“信使”究竟是谁？

肝脏是一个功能复杂的器官，其中驻扎着各类细胞。研究人员将调查的焦点锁定在了一群特殊的“居民”身上——库普弗细胞（Kupffer cells, KCs）。

库普弗细胞是肝脏中数量最多的组织驻留巨噬细胞（tissue-resident macrophages）。它们不是血液中流动的“巡警”，而是从胚胎发育早期（来源于卵黄囊）就定居在肝脏的“原住民”。作为肝脏的“守护者”，它们承担着清除血液中的病原体、衰老红细胞和代谢废物的重任，对维持肝脏稳态至关重要。由于它们在胚胎时期就已经存在，因此它们是子代体内最早、最直接接触到来自母体血液循环中各种信号（包括营养物质、激素和代谢产物）的细胞之一。

这使得库普弗细胞成为了头号“嫌疑犯”。研究人员假设，正是这些早期的KCs“听到”了来自母体肥胖的“指令”，并将其转化为一种持久的、影响肝脏健康的“细胞记忆”。

为了验证这一猜想，他们再次运用高通量技术，对从不同组别小鼠肝脏中分离出的纯净库普弗细胞，进行了转录组测序（RNA-sequencing）。这相当于读取这些细胞的“工作日志”，看看它们的基因表达模式有何不同。

分析结果石破天惊。PCA图谱清晰地显示，库普弗细胞的基因表达谱，主要由其母亲的孕期饮食状态决定，而不是由小鼠成年后的饮食或哺乳环境决定。来自肥胖母亲的库普弗细胞，无论其后代吃什么，其基因表达模式都与来自苗条母亲的截然不同。

那么，这份“工作日志”具体记录了什么变化？

研究人员发现，来自肥胖母亲后代的库普弗细胞，其内部发生了剧烈的代谢重编程（metabolic reprogramming）。正常情况下，细胞通过氧化磷酸化（oxidative phosphorylation）高效地产生能量。然而，这些被“编程”过的库普弗细胞，其氧化磷酸化相关的基因（如Ndufs3Cox4i1等）活性被显著下调。与此同时，一条相对低效但快速的能量生成途径——糖酵解（glycolysis）——相关的基因（如PkmLdha等）却被激活了。这种从氧化磷酸化到糖酵解的代谢转变，通常与细胞的炎症激活状态有关。

果不其然，许多与免疫激活和炎症反应相关的基因，如在巨噬细胞功能中扮演重要角色的Trem2Tyrobp和Syk，在这些细胞中也呈现出高表达。

至此，案情逐渐明朗：母体肥胖环境，似乎已经永久性地改变了库普弗细胞的“性格”，使它们从冷静高效的“守护者”，变成了一群代谢异常、时刻准备着“惹是生非”的“问题青年”。

尽管证据链已经相当完整，但要将库普弗细胞“定罪”，还需要回答两个终极问题：

第一个问题是，这些被“编程”的库普弗细胞，真的是胚胎时期留下的“原住民”吗？有没有可能是后天脂肪肝环境下，由血液中的单核细胞（monocytes）补充进来的“新移民”？第二个问题是，它们真的是导致脂肪肝的原因（cause），而不仅仅是疾病的结果（consequence）吗？

为了解答第一个问题，研究人员设计了一套双重命运追踪（double fate mapper）小鼠模型。这套系统像一个高精度的“细胞血统追踪器”，它使用一种基因工具（Tnfrsf11aCre），让所有来源的巨噬细胞都带上黄色荧光蛋白（YFP）标记；同时，利用另一种工具（Ms4a3Flpo），专门让所有由单核细胞发育而来的细胞，额外带上红色荧光蛋白（tdTomato）标记。因此，通过观察细胞的颜色，就能清晰判断其“出身”：纯黄色的库普弗细胞代表着胚胎卵黄囊来源的“原住民”，而红色或黄红双色的细胞则是成年骨髓单核细胞来源的“新移民”。

结果不容置疑：即便在由母体肥胖诱导的脂肪肝中，超过96%的库普弗细胞依然是纯黄色的。这意味着，它们确实是那些从胚胎时期就定居于此的“原住民”。它们携带的“记忆”是与生俱来的，并且这种记忆是如此顽固，以至于它们在成年后也未被“新移民”大量替换。

为了回答第二个问题，即因果关系，研究人员进行了一项大胆的“细胞换血”手术。

他们首先通过体外共培养实验（co-culture），验证了KCs的“破坏力”。他们将健康的肝细胞与来自“母体肥胖”组的库普弗细胞进行共培养，发现健康的肝细胞会开始疯狂地囤积脂肪。这证明KCs能通过分泌某些“信号物质”来影响肝细胞。

接下来是最为关键的体内实验。研究人员使用了一种特殊的Clec4f-DTR小鼠，其库普弗细胞表面有一个“自毁开关”。在来自肥胖母亲的幼鼠出生后，研究人员立即注射微量白喉毒素，精准地清除掉其肝脏内所有“出厂设置”有问题的库普弗细胞。一天后，他们再将从健康、从未接触过高脂饮食的小鼠骨髓中分离出的单核细胞，移植到这些幼鼠体内。这些健康的“细胞种子”会重新“殖民”肝脏，发育成新的库普弗细胞。这相当于对肝脏的免疫系统进行了一次彻底的“格式化”和“重装系统”。

这一决定性的实验，证明了：被母体肥胖所编程的库普弗细胞，是导致后代脂肪肝的直接原因。它们不是疾病的旁观者，而是这一切的始作俑者。

既然库普弗细胞的“编程”是关键，那么这种编程的“语言”又是什么？是什么分子机制在细胞内部执行了母体的“指令”，导致了代谢和功能的永久性改变？

研究人员的目光锁定了一个名为缺氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor 1-alpha, HIF1α）的转录因子。HIF1α通常在低氧环境下被激活，它是一个强大的“代谢切换器”，能强制细胞从高效的氧化磷酸化转向快速的糖酵解。考虑到之前在KCs中观察到的代谢转变，HIF1α成为了最大的嫌疑对象。

为了验证其作用，研究人员再次运用基因工程手段，构建了髓系细胞特异性HIF1α敲除（myeloid-specific Hif1a KO）小鼠。在这种小鼠中，HIF1α基因只在巨噬细胞和其它髓系细胞中被删除。

实验结果再次提供了确凿的证据。当这些HIF1α敲除小鼠的母亲经历孕期肥胖后，它们的后代幸免于脂肪肝的厄运。即便它们的母亲肥胖，它们成年后的肝脏依然保持健康，与健康对照组无异。脂质组学的PCA图也证实了这一点，这些KO小鼠的肝脏脂质谱与健康组完美地重叠在一起。

这表明，HIF1α正是库普弗细胞被“错误编程”所必需的“主开关”

为了捕捉HIF1α“作案”的瞬间，研究人员还检测了新生幼鼠肝脏中的库普弗细胞。他们发现，在肥胖母亲的后代中，HIF1α蛋白确实更多地从细胞质转移到了细胞核内，并且其下游的目标基因（如Hif3aVegfa等）表达也显著上调。

“编程”的指令、执行者和执行时间，至此全部水落石出。

最后一个谜题是：这些被HIF1α“策反”的库普弗细胞，究竟向周围的肝细胞发送了什么“秘密信号”，诱导它们囤积脂肪？

研究人员结合了蛋白质组学（proteomics）和单核细胞转录组与染色质可及性测序（snRNA/ATAC-seq）这两种技术，来全面解析KCs的“通讯内容”。

蛋白质组学分析直接检测KCs分泌的蛋白质。结果发现，在母体肥胖的影响下，KCs会大量分泌多种载脂蛋白（Apolipoproteins, APO），如APOB和APOA1，以及多种凝血因子（coagulation factors）。而这种分泌行为，同样是HIF1α依赖性的——一旦敲除HIF1α，这些蛋白的分泌就恢复正常。

单核细胞测序技术则提供了更高的分辨率。研究发现，在母体肥胖组的KCs中，负责编码载脂蛋白（如Apoe）的基因不仅表达水平更高，其上游的“调控开关”也变得更加“开放”。这意味着，这些基因随时准备着高效转录，随时可以发出信号。

最后的验证实验直截了当：研究人员直接将纯化的APOE或APOA1蛋白，加入到体外培养的健康肝细胞中。结果，这些肝细胞迅速开始积聚脂质，重现了脂肪肝的表型。

答案终于揭晓：被编程的库普弗细胞，通过HIF1α依赖的方式，持续分泌载脂蛋白等信号分子，这些信号作用于周围的肝细胞，最终诱发了脂肪肝。

这项发表于《自然》的研究，如同一部精彩的侦探小说，通过层层递进的巧妙实验和环环相扣的严谨论证，为我们描绘了一幅关于健康与疾病代际传递的全新图景。

它告诉我们，母亲在孕期的健康状况，尤其是代谢状态，能够通过一种非遗传的方式，对后代的长期健康产生深远影响。这种影响的载体，不是DNA序列，而是生命早期就定居在我们器官中的长寿免疫细胞——如肝脏的库普弗细胞。

这些细胞如同忠实的“记录员”，将胎儿时期环境的“记忆”编码为持久的表观遗传和代谢程序。这个“程序”一旦设定，便极难更改，它会伴随个体一生，并在未来的某个时刻，触发疾病的发生。

这项研究不仅为我们理解脂肪肝等代谢性疾病的起源提供了全新的视角，也对公共卫生策略提出了更深远的思考。它强调了孕期营养和健康管理的重要性，因为这不仅关乎母亲的健康，更是在为下一代的终生健康“奠基”。

更令人兴奋的是，这项工作也揭示了潜在的干预窗口。既然我们已经知道了关键的细胞（库普弗细胞）和核心的分子开关（HIF1α），未来是否有可能开发出针对性的策略，在生命早期“重置”这些被错误编程的细胞，从而阻断疾病的代际传递？这为预防和治疗与发育起源相关的疾病，打开了一扇充满希望的大门。

生命是一场奇妙的旅程，而它的起点，远比我们想象的更为关键。我们从母亲那里继承的，不仅有基因，还有一份份刻印在细胞深处的、来自生命之初的深刻记忆。

参考文献

Huang H, Balzer NR, Seep L, Splichalova I, Blank-Stein N, Viola MF, Franco Taveras E, Acil K, Fink D, Petrovic F, Makdissi N, Bayar S, Mauel K, Radwaniak C, Zurkovic J, Kayvanjoo AH, Wunderling K, Jessen M, Yaghmour MH, Kenner L, Ulas T, Grein S, Schultze JL, Scott CL, Guilliams M, Liu Z, Ginhoux F, Beyer MD, Thiele C, Meissner F, Hasenauer J, Wachten D, Mass E. Kupffer cell programming by maternal obesity triggers fatty liver disease. Nature. 2025 Jun 18. doi: 10.1038/s41586-025-09190-w. Epub ahead of print. PMID: 40533564.

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来源：生物探索一点号1