光催化C-C键活化新突破，四川大学曹伟地/冯小明团队实现手性药物骨架的高效不对称合成

摘要：碳-碳单键的高效活化与精准转化是合成化学的长期挑战。近日，四川大学曹伟地/冯小明团队在《Organic Letters》发表创新成果：利用光驱动协同催化策略，实现了苯并环丁烯酮与酮类化合物的不对称[4+2]环加成，高效构建含季碳立体中心的3,4-二氢异香豆素骨

导读

碳-碳单键的高效活化与精准转化是合成化学的长期挑战。近日，四川大学曹伟地/冯小明团队在《Organic Letters》发表创新成果：利用光驱动协同催化策略，实现了苯并环丁烯酮与酮类化合物的不对称[4+2]环加成，高效构建含季碳立体中心的3,4-二氢异香豆素骨架。该技术为抗炎药、降糖药等药物分子的后期修饰提供了新途径（DOI: 10.1021/acs.orglett.5c02591）。

正文

苯并环丁烯酮（BCBs）因其环张力，是惰性C-C键活化的理想平台。传统方法依赖过渡金属插入促进C1-C2/C1-C8键断裂（Scheme 1a）。曹伟地/冯小明团队另辟蹊径，利用光催化策略，区域专一性地断裂键解离能更低的C1-C8键。基于前期开发的BCBs与亚胺/醛的光催化[4+2]环加成（Scheme 1b）策略，本工作进一步将底物拓展至空间位阻更大的酮类化合物，成功实现不对称转化（Scheme 1c），为含季碳立体中心手性3,4-二氢异香豆素地合成开辟了新路径。

作者首先以5-甲基苯并环丁烯酮(A1)和苯乙酮(B1)为模板底物（表1），使用手性双氮氧配体L3-Pr(OiPr)2/Sc(OTf)3配合物，二氯甲烷为溶剂，4 Å分子筛为添加剂，在–78 °C下，365 nm光照12小时，以接近当量的产率和95% ee (编号1)得到目标产物C1。缺少Lewis酸催化剂，反应无法进行(编号2)，表明在-78 °C时背景反应可以被完全抑制。对金属盐的筛选表明，Sc(OTf)3给出最好的收率和对映选择性。将反应温度提高至–10 °C导致副反应和背景反应发生 (编号6)。鉴于激发后的BCB对质子溶剂(如水)敏感，作者在反应体系中添加了4 Å分子筛作为干燥剂。但当使用无水Na2SO4时，产率仅为13%，同时未知副产物增加 (编号7)，这表明4Å分子筛不仅除水，更显著抑制副反应。增大光照波长导致反应性降低(编号 8)，且增大光照强度导致背景反应增强 (编号9)。对各种手性双氮氧配体的进一步探索表明，选择具有合适骨架、链长以及芳香酰胺基团取代基的L3-Pr(OiPr)2是有效实现该反应的关键(编号10-12)。

随后作者考察了对芳基烷基酮和苯并环丁烯酮的普适性（表2-3）。各种取代的苯乙酮与A1顺利进行反应，以良好至优异的对映选择性得到相应的产物(C2-C21)。该催化体系表现出良好的官能团耐受性，可兼容多种取代基，包括腈基、三氟甲基、卤素、硅基、硼基和乙酰氧基等。杂环化合物也适用于该体系， 2-乙酰基吡啶以64%收率和85% ee转化为产物C22。将烷基取代基从甲基转换成环己基对反应性和对映选择性都有负面影响(C23，51%产率，76% ee)。氘代甲基取代的底物成功地转化为目标产物C24。此外，环酮如1-茚满酮也可以兼容该反应（C25）。值得注意的是，该策略可用于一系列药物分子后期修饰，包括去氢表雄酮、(S)-布洛芬、恩格列净中间体和维生素E等。

使用苯乙酮B1作为底物考察了BCBs的底物范围（表3）。研究发现，BCB芳环上存在5-甲基对获得高活性和高对映体选择性至关重要。改变甲基的位置或在苯基环上引入其他取代基，反应活性和对映选择性会有不同程度的降低。此外，萘并环丁烯酮也能发生反应，以77%收率，75% ee得到产物。

作者对催化产物C1进行了克级规模制备以及衍生实验（Scheme 2）。将5 mmol 5-甲基苯并环丁烯酮（A1）与6 mmol 苯乙酮（B1）在同等放大的催化剂、分子筛和二氯甲烷用量下，在365 nm紫外灯照射下得到了1.15 g 目标产物（C1，91%收率），对映选择性保持（95% ee）。随后，作者又实现了标准产物C1的多样化转化（Scheme 2b）。使用LiAlH₄还原C1得到手性异色满衍生物D（>99%收率，96% ee）；在AlMe3的催化下，发生开环胺解得到叔醇酰胺E（98%收率，97% ee）；使用[Ru]催化芳环C-H羟基得到8-羟基产物F（54%收率，88% ee）。

作者对反应的机理进行了一系列探究。底物的紫外吸收光谱研究表明，与L3-Pr(OiPr)2/Sc(OTf)3配合物配位后，在365 nm处，BCBA1或苯乙酮（B1）的紫外可见吸收光谱没有明显变化（Scheme 3a）。然而在对苯乙酮的磷光发射光谱研究中，观察到磷光发射强度增强，但最大发射波长没有明显移位（Scheme 3b）。这些结果表明，Lewis酸催化剂可能提高了系间窜越（ISC）的效率，使得激发三线态苯乙酮的比例增加，从而有利于反应进行。加入BHT作为自由基捕获剂，A1和B1的环加成反应被抑制，同时高分辨率质谱（HRMS）检测到交叉偶联副产物G和H，表明体系中存在G1和H1中间体（Scheme 3c）。对照实验表明，由A30原位生成的邻甲亚基联烯酮中间体经高温或在光照或不光照下使用Aa1均不能得到目标产物C33，排除了经过邻甲亚基联烯酮中间体的反应历程（Scheme 3d）。

据此，作者提出了可能的光环加成反应历程（Scheme 4）。首先，金属盐Sc(OTf)3与手性双氮氧配体L3-Pr(OiPr)2配位，原位生成手性钪(III)配合物催化剂。该Lewis酸催化剂同时与苯并环丁烯酮A1和苯乙酮B1配位，其中B1在光照条件下被激发到达激发态，紧接着其氧自由基对苯并环丁烯酮A1的羰基进行自由基加成，诱导C1-C8键均裂以释放环张力，形成双自由基中间体，最后发生快速地分子内自由基-自由基偶联，完成该光环加成反应，并释放催化剂。此外，A1光异构化产生的邻甲亚基联烯酮中间体存在于该体系，但不是生成目标产物的中间体。