马锐教授：埃万妥单抗联合兰泽替尼在中国获批，为EGFR敏感突变

摘要：表皮生长因子受体（EGFR）基因突变存在于15%至50%的非鳞状晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中[1,2]。在携带EGFR敏感突变的NSCLC 患者中，FLAURA研究证实了奥希替尼一线治疗的临床获益，这使得以奥希替尼为代表的三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(T

表皮生长因子受体（EGFR）基因突变存在于15%至50%的非鳞状晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中[1,2]。在携带EGFR敏感突变的NSCLC 患者中，FLAURA研究证实了奥希替尼一线治疗的临床获益，这使得以奥希替尼为代表的三代EGFR 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)成为EGFR敏感突变的标准治疗，而MARIPOSA研究在此基础上又有了新的突破。基于此，近期国家药品监督管理局（NMPA）正式批准埃万妥单抗联合兰泽替尼适用于携带EGFR 19号外显子缺失或21号外显子L858R置换突变的局部晚期或转移性NSCLC成人患者的一线治疗，为中国EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗提供了新的选择。

专家简介

马锐教授

辽宁省肿瘤医院胸内二科主任,硕士生导师

中国临床肿瘤学会理事会理事

中国医药教育协会肺部肿瘤、肿瘤免疫专委会常务委员

中国抗癌协会非小细胞肺癌专业委员会委员

CSCO小细胞肺癌、血管靶向专业委会委员

辽宁省抗癌协会理事会理事

辽宁省生命科学学会常务理事

辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员

辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员

辽宁省药学会抗肿瘤药物专业委员会副主任委员

沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主任委员

沈阳市领军人才

关于MARIPOSA临床研究

埃万妥单抗（一种具有免疫细胞导向活性的靶向EGFR 和间质上皮转化因子（MET）的双特异性抗体）和兰泽替尼（一种口服、高中枢神经系统（CNS）渗透性的第三代EGFR-TKI）在机制上具有互补作用，联合治疗同时靶向EGFR的胞外配体结合结构域和胞内活性位点，更有效的抑制EGFR通路；同时埃万妥单抗靶向MET通路延缓耐药；此外，埃万妥单抗还具有受体降解和免疫细胞导向活性，两者联合在临床前和I期临床研究中均表现出显著的抗肿瘤活性[3-8]。MARIPOSA研究[9]是一项全球III期随机对照研究，旨在评价埃万妥单抗＋兰泽替尼、奥希替尼单药及兰泽替尼单药一线治疗EGFR Ex19del/L858R突变局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效（图1）。主要终点是盲法独立中央审查（BICR）基于RECIST v1.1评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点是总生存期（OS）。

图1 MARIPOSA研究设计

研究结果显示，对比奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位PFS显著延长（23.7个月 vs. 16.6个月；P

图2 MARIPOSA研究主要终点：经BICR 评估的PFS

图3 MARIPOSA 研究亚洲人群：经BICR评估的PFS

在今年欧洲肺癌大会（ELCC）公布的最终OS分析显示，埃万妥单抗+兰泽替尼的中位OS达到了具有统计学差异和临床意义的显著获益。相较奥希替尼组，埃万妥单抗联合兰泽替尼降低了25%的死亡风险，中位OS预期延长超过1年[11]（图4），成为首个在III期研究中证实较奥希替尼单药在EGFR敏感突变一线NSCLC有OS显著改善的治疗方案。

图4 MARIPOSA研究：最终OS分析

对于脑转移患者，MARIPOSA研究也表现出长期的颅内病灶控制，相较于奥希替尼单药组，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的3年颅内PFS（icPFS）率翻倍（36% vs 18%）（图5），颅内缓解持续时间（icDoR）延长半年（35.7个月 vs 29.6个月）（图6）。

图5 MARIPOSA颅内PFS

图6 MARIPOSA颅内DOR

MARIPOSA方案不仅有令人瞩目的疗效数据，且安全性可管理，埃万妥单抗联合兰泽替尼组的中位治疗时间长达27个月，安全性与既往报道的一致，多为1-2级的EGFR和MET通路相关的不良事件，且可通过主动管理进行干预，预防性管理可以显著降低早期不良事件的发生[12,13,14]（图7）。

图7 埃万妥单抗预防性管理方案

专家点评

EGFR敏感突变在非小细胞肺癌中具有较高发生率，是肿瘤内科治疗的重要靶点。埃万妥单抗联合兰泽替尼在EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗中的获批（基于MARIPOSA研究），具有重要的临床意义：

1.突破现有治疗瓶颈即第三代EGFR-TKI单药的局限性：尽管奥希替尼等三代TKI是当前一线标准治疗，但耐药问题（如MET扩增、EGFR C797S突变等）和CNS转移仍是临床挑战。埃万妥单抗联合兰泽替尼可同时阻断EGFR通路和c-MET信号，延缓耐药发生，尤其对奥希替尼耐药常见的旁路激活（如c-MET）具有潜在优势。

2.显著提升疗效，优化治疗策略：MARIPOSA研究数据不仅达到主要终点PFS，在包含脑转移的高危亚组人群中也有显著获益，值得参考的是OS获益方面预计可延长超过12个月，可能改变现有治疗格局，推动“强强联合”成为新标准。一线联合延缓耐药后，患者仍有机会接受后续治疗（如化疗、ADC药物等），延长总体生存时间，为患者的全程管理提供了极大的信心。但安全性管理仍不容忽视，我们除了要参考相关文献和指南共识，也需制定本土化管理策略，积极预防皮疹、IRR或VTE的发生。

3.未来探索方向：面对国家政策和患者因素，临床医生需权衡疗效与安全性，结合患者个体特征制定治疗策略，未来需明确优势人群（如脑转移、肝转移、复合突变患者），或者关于生物标志物的探索，实现进一步的精准治疗。同时也会关注真实世界联合方案的疗效和耐药机制等以优化应用。

总的来说，埃万妥单抗联合兰泽替尼作为新兴的联合策略，代表着肺癌靶向治疗的新方向，有望在临床上赋予我们更多方案应对EGFR敏感突变NSCLC的挑战，MARIPOSA方案的中国获批标志着EGFR敏感突变一线靶向治疗从“单药”向“联合”又迈进了一步！

【参考文献】

1. Pao W, Girard N. Lancet Oncol. 2011;12(2):175-180.

2. Jänne PA, Johnson BE. Clin Cancer Res. 2006;12(14):4416s-4420s.

3. Moores SL, et al. Cancer Res. 2016;76(13):3942-3953.

4. Vijayaraghavan S, et al. Mol Cancer Ther. 2020;19(10):2044-2056.

5. Yun J, et al. Cancer Discov. 2020;10(8):1194-1209.

6. Bauml J, et al. J Clin Oncol. 2021;39:9006.

7. Haura EB, et al. J Clin Oncol. 2019;37:9009.

8. Ahn MJ, et al. Lancet Oncol. 2019;20(12):1681-1690.

9. Cho BC, Lu S, Felip E, et al. N Engl J Med. 2024 Oct 24;391(16):1486-1498.