2024 SABCS|观往迎来,学术弄潮,共话早期HR+/HER2-乳腺癌诊疗现状与未来

摘要:2024年12月10日-13日,第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌领域全球规模最大、最具影响力的学术会议之一,世界各地的卓越研究者齐聚一堂,共探共讨乳腺癌领域最新研究进展。正值大会召开之际,医脉通诚邀复旦大学附属肿

导读

2024年12月10日-13日,第47届圣安东尼奥乳腺癌研讨会(SABCS)在美国圣安东尼奥隆重举行。作为乳腺癌领域全球规模最大、最具影响力的学术会议之一,世界各地的卓越研究者齐聚一堂,共探共讨乳腺癌领域最新研究进展。正值大会召开之际,医脉通诚邀复旦大学附属肿瘤医院李俊杰教授、深圳市人民医院胡泓教授参与圆桌访谈,共话早期HR+/HER2-乳腺癌现状与未来。

- 李俊杰 教授 -

复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科副主任医师、副教授,医学博士,硕导

乳腺外科行政副主任,浦东病区主任,科室教学秘书

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年专家

中华医学会乳腺肿瘤学组青年专家

上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会常委及秘书

中国抗癌协会国际医疗交流委员会常委

北京癌症防治学会乳腺青委副主任委员

中华乳腺病杂志中青年编委

2008年毕业于复旦大学临床医学七年制专业,至美国麻省总院癌症中心进行乳腺癌临床专科进修学习,专注于乳腺癌的临床和基础研究,参与并设计多项国际、国内多中心临床试验,在JCO等权威杂志发表SCI论文近20篇,主持国自然面上项目一项。

- 胡泓 教授 -

深圳市人民医院乳腺外科 科室负责人 外科学博士

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员

中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会 常务委员

中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组 委员

中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会 委员

广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会 副主任委员

广东省医学会乳腺病学分会委员会 委员

北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会 常务委员

深圳市医学会乳腺病青年委员会 副主任委员

《Clinical Breast Cancer 》编委

美国西北大学纪念医院Lynn Sage乳腺中心 访问学者

日本东京癌研有明病院 乳腺整形外科 访问学者

医脉通:2024年对于HR+/HER2-早期乳腺癌来说进展颇丰,本次SABCS大会的year in review环节对全年进展进行了回顾,想请两位教授点评下您如何看待过去一年CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌中的进展?您认为这些研究成果如何影响您的临床实践?

李俊杰教授

HR+/HER2-乳腺癌早期阶段的治疗主要围绕两个重要的议题。第一个是如何进行内分泌治疗升阶梯?第二个是如何进行化疗降阶梯?化疗降阶梯适用于肿瘤负荷相对比较低的患者,临床可以通过21基因检测、70基因检测等方式,筛选出复发风险较低的患者进行化疗豁免。此外,也可以通过新辅助治疗观测患者Ki-67指数的变化,以判断患者是否具有豁免化疗的可能。

关于内分泌治疗升阶梯方案,既往治疗手段有限,包括对绝经前患者给予卵巢功能抑制(OFS),对较高复发风险患者,考虑延长内分泌治疗[1]。随着CDK4/6抑制剂的出现以及monarchE研究[2]和NATALEE研究[3]的公布,早期HR+/HER2-乳腺癌患者拥有了更多内分泌治疗的升阶梯治疗手段。

monarchE研究是探索早期HR+/HER2-乳腺癌应用CDK4/6抑制剂辅助治疗取得阳性结果的首个研究,主要纳入了高复发风险的患者,其入组标准为≥4枚阳性腋窝淋巴结,或1-3枚阳性腋窝淋巴结且至少合并如下危险因素之一:组织学分级3级/T≥5cm/Ki-67≥20%。NATALEE研究则纳入了更广泛的人群,除了淋巴结阳性所有患者均纳入外,还纳入了T3-4N0以及T2N0且伴有危险因素的患者(组织学分级3级;组织学分级2级伴基因检测提示高复发风险或Ki-67≥20%),为更多早期HR+/HER2-乳腺癌患者争取到了CDK4/6抑制剂+内分泌强化辅助治疗的机会。

胡泓教授

我非常同意俊杰教授的观点。在HR+/HER2-早期乳腺癌化疗降阶梯领域,2024年ASCO大会公布一个我觉得很有意思的研究。研究基于MammaPrint指数(70基因)探索去蒽环方案在HR+/HER2-乳腺癌的可行性[4]。其实,既往对于N0-3的HR+/HER2-乳腺癌患者,临床可能认为不需要采用蒽环类化疗。而研究发现,MammaPrint指数为极高危(HIGH 2)的患者似乎更能从蒽环类化疗中获益[4]。此类研究也提示我们,可以基于国内现有的70基因检测等工具进行相应人群的筛选,从而更好地为患者制定个性化的精准治疗策略。

对于CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中的探索,在NATALEE研究取得阳性结果之前,monarchE研究更像一个孤证。NATALEE研究的成功则进一步证实了CDK4/6抑制剂在早期辅助治疗中的价值和地位,为这类药物能够改善高风险早期乳腺癌患者预后提供了额外的关键证据,并且扩大了CDK4/6抑制剂早期辅助治疗获益人群。2024年ESMO大会更新了NATALEE研究的4年无浸润性疾病生存(iDFS)数据,结果显示,与单独内分泌治疗相比,瑞波西利联合内分泌辅助的4年iDFS率绝对获益达4.9%(88.5% vs 83.6%;HR=0.715,95%Cl 0.609-0.840,p<0.0001)[5]。本次SABCS大会进一步更新了NATALEE研究的4年无远处转移生存(DDFS)数据,结果显示,与单独内分泌治疗相比,瑞波西利联合内分泌辅助治疗可显著改善患者的DDFS(HR=0.715,95%CI 0.604-0.847,p<0.0001)和无远处复发生存(DRFS,HR=0.705,95%CI 0.589-0.844,p<0.0001)[6]。

图1 NATALEE研究4年iDFS绝对获益达4.9%

图2 NATALEE研究4年DDFS和DRFS显著获益

既往包括延长芳香化酶抑制剂(AI)在内的内分泌治疗升阶梯方案,更多倾向于对侧乳腺癌复发事件的预防,而早期患者DDFS的获益则可能转化为患者长期生存获益。总体来说,NATALEE研究在早期HR+/HER2-乳腺癌临床中具有划时代的意义。

医脉通:由于NATALEE研究的阳性结果,近年来关于复发风险的讨论也越来越多,在临床实践中您会如何判断HR+/HER2-早期乳腺癌复发风险?

胡泓教授

在HR+/HER2-乳腺癌临床实践中,我们需要根据患者复发风险制定相应的治疗策略。例如对于绝经后患者,既往需要根据患者疾病分期以及淋巴结状态判断是否需要延长AI治疗。根据多个延长AI临床研究,EBCTCG的meta分析及2023年发布的St.Gallen共识[7],对于淋巴结阴性(N0)的患者,可以给予5年AI治疗;对于Ⅱ期的淋巴结阳性患者,可以考虑延长AI治疗至7-8年;对于Ⅲ期及以上的淋巴结阳性患者,应该延长AI治疗至10年。

在monarchE研究公布后,针对N2-3或N1合并高危因素的患者,临床会给予阿贝西利强化辅助治疗。但对于N0患者,由于不符合monarchE研究入组标准,往往被排除在阿贝西利辅助治疗适用范围之外。既往我在临床实践中也曾遇到T≥5cm、Ki-67高达80%的乳腺癌患者,虽然复发风险相对较高,但由于患者属于N0人群,所以不能接受阿贝西利辅助治疗。

而得益于NATALEE研究,部分复发风险较高的N0患者也获得了使用瑞波西利+内分泌治疗强化辅助治疗的机会。根据NATALEE研究4年iDFS 结果[5],单用内分泌治疗组中N0人群的4年iDFS为87.0%,N1-3人群的4年iDFS为83.0%,数值上仅相差4%,提示N0人群与N1-3人群的复发风险差距并不明显。而且N0患者接受瑞波西利+内分泌辅助治疗的获益同样显著,患者4年iDFS绝对获益达到5.1%(92.1% vs. 87.0%, HR=0.666, 95%CI 0.397-1.118)[5]。在今年SABCS大会更新的NATALEE研究4年DDFS数据中,N0人群的4年DDFS绝对获益也可以达到4.2%(92.9% vs 88.7%,HR=0.696,95%CI 0.403-1.204)[6]。

图3 NATALEE研究N0人群与N1-3人群的4年iDFS

图4 NATALEE研究N0人群与N1-3人群的4年DDFS

所以,在临床实践中,我会严格按照研究入组标准来判断患者复发风险,并制定相应的辅助治疗策略。

医脉通:既往研究显示,中国早期HR+HER2-乳腺癌患者其疾病特征与欧美国家不同,比如更年轻、II-III期比例更高,您如何看待这种独特特征以及对临床决策的影响?

李俊杰教授

在临床中,我们需要全盘考虑患者的复发风险特征,目前在不同的研究和临床指南中,大概可分为三个评价维度,第一是淋巴结状态、肿块大小、组织学分级、年龄、ER表达情况等临床指标;第二是21基因、70基因等多基因检测显示的不同危险度分级;第三则是不同临床试验对于复发风险的定义。临床医生需要综合考虑所有与患者预后和治疗决策相关的预后因子以及预测因子,从而为患者选择合适的治疗方案。

另一方面,我认为不应该对于某种因素孤立地进行评判,临床真正与疗效预测和预后同时相关的因素只有ER、PR和HER2,ER+代表着预后好并且对内分泌治疗敏感,HER2+提示预后较差并且对抗HER2治疗敏感。而其它临床指标,比如肿块大小、淋巴结状态、组织学分级等,仅与预后相关。我们不能说3cm的肿块一定比1cm的肿块对某种治疗更敏感。

另外,目前CDK4/6抑制剂在早期HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗中的研究数据很亮眼,4年iDFS结果有5%左右的差异。并且,通过对iDFS和DDFS数据的评估,我们可以发现患者发生局部复发事件的比例很小,大多数事件来自远处转移,而远处转移与OS直接相关。基于研究数据,我们有理由相信,越早地使用CDK4/6抑制剂,可能更好地降低患者复发风险。总的来说,试验入组标准不仅为临床提供了患者风险评估的重要参考,也为治疗决策的制订提供了关键证据。

医脉通:HR+/HER2-早期乳腺癌患者通常需要接受长时间的内分泌治疗,您是否可以分享下您在患者管理上经验,如何确保患者了解治疗的必要性并且提升患者治疗依从性?

胡泓教授

我认为比较重要的是,我们应该向患者介绍相关治疗方案的具体获益。如果只对患者说有效,却没有明确告知获益有多大,患者的依从性可能会降低。比如,既往由于临床研究入组的三阳性乳腺癌患者较少,OFS+AI对于这类患者的获益可能并不明确。但2024年ESMO大会报道的HERA研究的亚组分析结果显示[8],与他莫昔芬(TAM)相比,三阳性乳腺癌患者使用OFS+AI治疗的10年OS绝对获益为11.6%(91.3% vs. 79.7%)。基于临床数据支撑,向患者传达明确的治疗获益,能够帮助患者意识到治疗的重要性。

另外,对于治疗相关副作用,临床也可以给予对症处理措施,从而提升患者依从性。以OFS+AI为例,很多年轻女性患者会出现提前绝经、关节疼痛等比较明显的副作用,而唑来膦酸等骨改良药物的应用能够缓解关节疼痛,并且能够降低患者骨转移发生风险[9]。此外,患者也可以通过更换AI药物,或更换TAM进行治疗。总而言之,临床医生应该通过清晰沟通治疗的重要性、积极实施对症处理以及适时调整用药方案逐步帮助患者适应治疗过程中可能出现的不良反应,从而帮助患者接受长期规范治疗。

李俊杰教授

早在20年前,我还处于研究生学习阶段的时候,通过电话随访患者就可以发现,当HR+/HER2-乳腺癌患者用药超过3-5年时,坚持规范用药的患者不到50%。配药困难、来回麻烦、毒副作用等原因都可能导致患者自行中断治疗。所以,就像胡教授所说,首先临床医生应该将治疗获益以及方案推荐力度、推荐依据告知患者。第二,应该提前告知患者治疗可能出现的毒副作用以及相应的处理方式。第三,也是很重要的一点,临床应该实行全程管理和多学科诊疗(MDT)模式。目前复旦大学附属肿瘤医院的护理团队与综合治疗团队都会参与到患者全程管理中,并且会借助人工智能技术以及线上小程序等工具提醒患者规范用药,通过多维度的组合拳,提升患者治疗依从性。

医脉通:CDK4/6抑制剂+AI目前已成为HR+/HER2-乳腺癌辅助治疗标准,您认为在HR+/HER2-早期乳腺癌还有哪些未被满足的临床需求?

胡泓教授

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在早期辅助治疗中的应用已经显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的预后。但在临床中,仍有部分患者会在短期内出现疾病复发转移。因此,未来临床应该继续探索新的治疗策略,并加强对新药物的研发力度。目前抗体偶联药物(ADC)在晚期乳腺癌领域已经做了很多尝试,未来聚焦早期人群也可以探索其应用价值。此外,针对三阳性乳腺癌患者,我们也可以继续探索CDK4/6抑制剂在晚期治疗以及早期新辅助和辅助治疗中的应用。

李俊杰教授

目前,在邵志敏教授的引领下,我们医院团队也在开展HR+/HER2-乳腺癌相关临床研究,探索N1或N0伴高危因素的患者能否尝试CDK4/6抑制剂来豁免化疗。此外,在辅助治疗领域,如何更好地筛选内分泌治疗敏感的患者也是临床研究的热点之一。例如ADAPT研究通过探究患者对术前新辅助内分泌治疗的应答情况来判断患者对内分泌治疗的敏感性,从而决定是否豁免化疗[10]。并且,我们医院通过SNF分型能够将HR+/HER2-乳腺癌患者分为不同亚型,目前我们也在开展能否基于SNF分型指导乳腺癌患者内分泌治疗升阶与降阶的临床研究。希望在不久的将来,伴随着研究的突破,临床能够破解更多诊疗困惑,攻克更多难关,并推动精准诊疗理念的普及,改善患者预后。

参考文献:(向上滑动阅览)

[1] 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌诊疗指南(2024).人民卫生出版社.2024.

[2] Johnston SRD, Harbeck N, Hegg R, et al. Abemaciclib Combined With Endocrine Therapy for the Adjuvant Treatment of HR+, HER2-, Node-Positive, High-Risk, Early Breast Cancer (monarchE). J Clin Oncol. 2020 Dec 1;38(34):3987-3998.

[3] Slamon DJ, Fasching PA, Hurvitz S, et al. Rationale and trial design of NATALEE: a Phase III trial of adjuvant ribociclib + endocrine therapy versus endocrine therapy alone in patients with HR+/HER2- early breast cancer. Ther Adv Med Oncol. 2023 May 29;15:17588359231178125.

[4] Cathy Lynne Graham, Pat Whitworth, Peter D. Beitsch, et al. Association of MammaPrint index and 3-year outcome of patients with HR+HER2- early-stage breast cancer treated with chemotherapy with or without anthracycline. Journal of Clinical Oncology 2024 42:16_suppl, 511-511.

[5] P.A. Fasching, D. Stroyakovskiy, D. Yardley, et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial[EB/OL]. ESMO 2024. Abstract LBA13.

[6] Michal Jarzab, Montserrat Munoz Mateu, Erin Cobain, et al. Distant disease free survival DDFS across key subgroups from the phase 3 NATALEE trial of ribociclib RIB plus a nonsteroidal aromatase inhibitor NSAI in patients with HR HER2 early breast cancer EBC [EB/OL]. SABCS 2024. Abstract P4-09-22.

[7] Curigliano G, Burstein HJ, Gnant M, et al. Understanding breast cancer complexity to improve patient outcomes: The St Gallen International Consensus Conference for the Primary Therapy of Individuals with Early Breast Cancer 2023. Ann Oncol. 2023;34(11):970-986.

[8] S. Moon, S.J. Bae, Y. Kook, et al. Ovarian function suppression in HR-positive, HER2-positive breast cancer: An exploratory analysis from the HERA trial [EB/OL]. ESMO 2024. Abstract 233MO.

[9] 中国抗癌协会乳腺癌专业委员会,中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤学组.中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)[J].中国癌症杂志,2023,33(12):1092-1187.

[10] O. Gluz, U.A. Nitz, M. Christgen, et al. Impact of age, recurrence score (RS) and ovarian function suppression (OFS) on endocrine response to short preoperative endocrine therapy (ET): Analysis of ADAPT and ADAPTcycle trials [EB/OL]. ESMO 2022. Abstract LBA14.

撰写:Mebius

审校:Max

排版:Yian

执行:Uni

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来源:医脉通肿瘤科

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