摘要：慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以进行性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，即使接受长效支气管扩张剂与吸入性糖皮质激素联合的标准三联疗法，仍有许多患者频繁发生急性加重，生活质量持续下降。近年来研究发现，约20%-40%的COPD患者存在2型炎症特征，表现为血嗜

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以进行性气流受限为特征的慢性呼吸系统疾病，即使接受长效支气管扩张剂与吸入性糖皮质激素联合的标准三联疗法，仍有许多患者频繁发生急性加重，生活质量持续下降。近年来研究发现，约20%-40%的COPD患者存在2型炎症特征，表现为血嗜酸性粒细胞浸润、辅助性T细胞2型（Th2）激活及免疫球蛋白E（IgE）升高，这类患者往往具有更高的急性加重风险。

度普利尤单抗作为一种阻断IL-4和IL-13受体的单克隆抗体，可更广泛地抑制2型炎症通路。在III期BOREAS试验中，度普利尤单抗已被证实能使2型炎症COPD患者的急性加重风险降低30%，同时改善肺功能和生活质量。本研究作为BOREAS试验的事后分析，进一步探索2型炎症生物标志物与度普利尤单抗疗效的关联，旨在为精准治疗提供依据。

研究方法

本研究基于BOREAS试验数据，该试验为多中心、随机双盲、安慰剂对照III期研究，纳入939例具有2型炎症特征的COPD患者（筛选时血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL），随机分为度普利尤单抗组（468例，每2周皮下注射300mg）和安慰剂组（471例），均在三联疗法基础上治疗52周。

研究检测的生物标志物包括：

➤血嗜酸性粒细胞计数（基线至52周定期检测）；

➤呼出气一氧化氮（FeNO）、血清总IgE、血浆嗜酸性粒细胞趋化因子-3（eotaxin-3）及血清肺和活化调节趋化因子（PARC）。

通过协方差模型分析生物标志物的纵向变化，采用负二项回归评估基线生物标志物与急性加重风险的关系，并探讨吸烟状态对FeNO变化的影响。

研究结果

患者基线平均年龄65岁，66%为男性，70%为既往吸烟者，基线血嗜酸性粒细胞中位数为330-340 cells/μL，FeNO中位数为17 ppb。

生物标志物变化

治疗52周后，度普利尤单抗组较安慰剂组呈现显著的2型炎症标志物降低：血清总IgE中位数下降22.5%（安慰剂组下降0.9%）；FeNO中位数下降28.6%（安慰剂组下降6.9%）；血浆eotaxin-3下降8.8%（安慰剂组下降0.4%）；血清PARC下降14.4%（安慰剂组下降0.8%）。

值得注意的是，血嗜酸性粒细胞计数在两组中均保持稳定：度普利尤单抗组中位数变化为-12.0%，安慰剂组为-9.4%，无统计学差异（p=0.13）；FeNO虽有度普利尤单抗组下降更明显，但两组绝对变化值差异仅为-4 ppb（基线17 ppb），临床监测意义有限。

图1 52周治疗期及12周随访期内生物标志物相对于基线的变化

亚组分析显示，无论当前吸烟状态如何，度普利尤单抗均能降低FeNO水平（当前吸烟者下降5.7 ppb，既往吸烟者下降7.9 ppb），且既往吸烟者中26%实现FeNO降低≥10 ppb（安慰剂组18%）。

图2 当前吸烟者(A)和既往吸烟者(B)在52周治疗期和12周随访期内FeNO基线值的中位数变化

生物标志物与疗效的关联

基线血嗜酸性粒细胞和FeNO水平与度普利尤单抗的疗效显著相关：

➤血嗜酸性粒细胞越高，急性加重风险降低越明显：当基线水平从300 cells/μL升至900 cells/μL时，加重风险降幅从25%增至52%（p=0.0056）；

➤FeNO越高，疗效越显著：基线FeNO 20-40 ppb的患者，加重风险降低29%-42%（p=0.043）。

图 3 按基线血嗜酸性粒细胞计数(A)和基线FeNO浓度(B)划分的中重度急性加重的治疗率

安全性与耐受性

两组血嗜酸性粒细胞水平无显著差异，未观察到与嗜酸性粒细胞相关的严重不良反应，安全性与度普利尤单抗已知数据一致。

研究结论

度普利尤单抗可显著降低2型炎症COPD患者的血清IgE、FeNO、eotaxin-3及PARC水平，且基线血嗜酸性粒细胞≥300 cells/μL和FeNO≥20 ppb的患者能获得更显著的急性加重预防效果。这一结果支持2型炎症生物标志物在预测度普利尤单抗疗效中的核心作用，为COPD的精准治疗提供了依据。

研究相关意义

➤患者分层：血嗜酸性粒细胞和FeNO可作为筛选度普利尤单抗适用人群的生物标志物，帮助识别最可能获益的患者；

➤治疗机制：度普利尤单抗通过抑制IL-4/IL-13通路减少气道炎症，而非单纯降低循环嗜酸性粒细胞，提示其对组织局部炎症的调控作用；

➤吸烟影响：即使在当前吸烟者中，度普利尤单抗仍能有效降低FeNO，表明其疗效不受吸烟状态的显著影响。

本次研究的相关评论也指出，本研究进一步推动了COPD治疗从“经验性”向“生物标志物驱动”的转变，2025年GOLD指南已将度普利尤单抗纳入频繁加重高风险患者（GOLD E组）的推荐方案。但评论指出：“血嗜酸性粒细胞和FeNO虽能预测疗效，但无法用于监测治疗反应”——前者在治疗中计数稳定，后者变化幅度有限，临床需依赖急性加重频率、症状改善等临床指标评估疗效。

未来研究应关注：探索更多生物标志物（如痰液IL-13、血清PARC）的预测价值；开展长期随访以明确度普利尤单抗对疾病进展的影响；扩大种族多样性，验证不同人群中的疗效一致性。

总之，度普利尤单抗为2型炎症COPD患者提供了新选择，而生物标志物的应用将进一步优化治疗策略，推动COPD管理进入精准时代。

参考文献：

1.Christenson SA, Hanania NA, Bhatt SP, Bafadhel M, Rabe KF, Vogelmeier CF, Papi A, Singh D, Laws E, Dakin P, Bansal A, Lu X, Bauer D, Maloney J, Robinson LB, Abdulai RM. Type 2 inflammation biomarkers and their association with response to dupilumab in COPD (BOREAS): an analysis of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2025 Aug;13(8):687-697.

2.Çolak Y. Transforming COPD management: the role of dupilumab. Lancet Respir Med. 2025 Aug;13(8):657-659.

来源：医脉通呼吸科一点号1