摘要：近日，复旦大学附属华山医院骨科团队在骨科学领域国际期刊Bone Research（中科院1区，IF = 15.0）发表原创论文，题为“The mitochondrial E3 ligase MAPL SUMOylates Drp1 to facilitate

近日，复旦大学附属华山医院骨科团队在骨科学领域国际期刊Bone Research（中科院1区，IF = 15.0）发表原创论文，题为“The mitochondrial E3 ligase MAPL SUMOylates Drp1 to facilitate mitochondrial fission in intervertebral disc degeneration”（《线粒体E3连接酶MAPL介导Drp1的SUMO化修饰促进椎间盘退变中线粒体分裂》）。研究首次揭示驱动椎间盘髓核细胞线粒体异常分裂的“分子开关”——线粒体锚定蛋白连接酶MAPL（mitochondria-anchored protein ligase），为开发椎间盘退变“治本”新疗法带来突破性进展。

揭秘机制：

MAPL如何启动线粒体分裂失控

椎间盘退变是众多脊柱退行性疾病的共同病理基础，其微观特征在于髓核细胞大量死亡与丢失。严重的椎间盘退变和突出可能会压迫神经根或脊髓，引发感觉、运动或自主神经功能障碍，显著影响患者生活质量。那么，髓核细胞死亡的深层原因是什么？

华山骨科团队发现，在退变髓核细胞内存在一个奇特现象——线粒体碎片化。深入研究表明，MAPL在退变微环境中表达异常升高。MAPL作为一种位于线粒体上的E3连接酶，通过给“线粒体剪刀”Drp1蛋白添加特殊的“SUMO分子标签”，促使Drp1大量募集至线粒体。这如同开启了“失控开关”，强力触发线粒体分裂。作为细胞“能量工厂”的线粒体结构因此破碎、功能瘫痪，最终导致髓核细胞死亡，加速椎间盘退化。

图1 MAPL通过催化Drp1发生SUMO1修饰，协助Drp1由细胞质向线粒体转位，进而激活线粒体分裂，致使线粒体功能障碍及髓核细胞凋亡。

突破瓶颈：

靶向“MAPL-Drp1 SUMO化”信号轴，

有效延缓退变

迄今，椎间盘退变的保守治疗主要局限于缓解疼痛，而无法阻止疾病进展。外科治疗方面，脊柱减压融合内固定术虽为“金标准”，能实现彻底的神经减压和椎间稳定，但存在邻近节段退变甚至需要再次手术的风险。因此，缺乏根本性修复手段是当前椎间盘退变治疗面临的重大瓶颈。

该研究率先发现并验证了全新治疗靶点，为早期干预椎间盘退变带来希望。团队通过多维度实验证明，敲低MAPL基因表达可以显著减少Drp1的SUMO化修饰，抑制线粒体过度分裂，降低髓核细胞死亡率并延缓退变。此外，突变Drp1接受SUMO修饰的关键赖氨酸位点或过表达SUMO特异性蛋白酶SENP5，同样能够阻断Drp1的SUMO化及其引发的线粒体分裂失控。这些证据一致表明，精准干预“MAPL-Drp1 SUMO化”信号轴是遏制椎间盘退变的有效策略。

图2 阻断Drp1的SUMO化修饰能够挽救MAPL造成的线粒体过度分裂

研究价值：

源头干预，早期挽救髓核细胞免于死亡

该成果标志着华山骨科在脊柱退行性疾病研究领域取得重要突破。团队首次揭示Drp1的SUMO化修饰在椎间盘退变中的核心作用，并锁定其上游关键调控因子MAPL，填补了相关分子机制空白。动物实验进一步证明，向退变椎间盘内局部注射靶向抑制MAPL表达的腺相关病毒载体（AAV-shMAPL），可显著减少髓核细胞丢失、改善髓核组织结构、延缓椎间盘退变进程，为未来开发新型MAPL抑制剂或基因疗法奠定了理论基础。区别于传统侧重症状管理的治疗模式，此项研究聚焦于椎间盘退变的根本病因——线粒体动力学失衡，系统地阐明通过调控MAPL活性或阻断Drp1 SUMO化，有望开辟一条从分子层面阻止乃至逆转椎间盘退变的“治本”新途径。

复旦大学附属华山医院博士生林稚迪、卢枭和徐广宇主治医师为本文共同第一作者。华山医院骨科马晓生教授及邹飞副教授为本文共同通讯作者。

文 | 骨科 林稚迪 吴炅东

审核 | 骨科 马晓生

来源：胖子讲健康