Nature丨NSD2抑制剂靶向染色质重塑为肺癌和胰腺癌治疗带来新希望

摘要：癌症的发生发展是一个复杂的生物学过程，其中表观遗传学机制起着重要作用。近年来，组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传学变化被认为是癌症发生发展的重要驱动因素。其中，H3K36me2是一种与基因激活密切相关的组蛋白修饰，其水平在多种癌症中升高。NSD2是一种SET结

撰文 | 格格

癌症的发生发展是一个复杂的生物学过程，其中表观遗传学机制起着重要作用。近年来，组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传学变化被认为是癌症发生发展的重要驱动因素。其中，H3K36me2是一种与基因激活密切相关的组蛋白修饰，其水平在多种癌症中升高。NSD2是一种SET结构域组蛋白甲基转移酶，催化H3K36me2的生成，其在多种癌症中活性升高，并与肿瘤的发生发展密切相关【1-3】。因此，NSD2成为癌症治疗的一个潜在靶点。针对NSD2的抑制剂可以特异性地抑制其活性，降低H3K36me2的水平，并影响染色质结构和基因表达，从而抑制肿瘤的生长。目前，NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合使用已经显示出协同效应，为肺癌和胰腺癌治疗提供了新的策略。

近日，来自美国斯坦福大学的Or Gozani等团队在Nature杂志发表题为NSD2 inhibitors rewire chromatin to treat lung and pancreatic cancers的研究论文，该研究旨在深入探究NSD2 抑制剂的作用机制，并评估其在肺癌和胰腺癌治疗中的疗效。

首先，研究人员构建了过表达 NSD2 E1099K 突变体的转基因小鼠模型，该基因在 KRAS G12C 驱动的肺癌和胰腺癌中高度表达。在肺癌小鼠模型中，研究人员观察到过表 NSD2 E1099K 的小鼠比对照组小鼠的肿瘤负荷更大，生存时间更短，表明NSD2的催化活性加速了KRAS驱动的癌症发展。在胰腺癌小鼠模型中，研究人员也观察到类似的趋势，进一步证实了NSD2在胰腺癌发展中的重要作用。

其次，研究人员合成了两种小分子NSD2催化抑制剂IACS-17596和IACS-17817。这两种化合物能够以纳摩尔级的IC50值有效抑制NSD2的活性，并对相关甲基转移酶具有高度选择性。结构分析表明，NSD2抑制剂通过竞争性结合S-腺苷甲硫氨酸 (SAM) 并通过二元通道阻塞机制破坏催化过程来发挥抑制作用。这种双重作用机制增强了NSD2抑制剂的特异性和有效性，使其成为潜在的抗癌药物。

接着，研究人员使用NSD2抑制剂处理胰腺癌细胞，并进行了一系列表观遗传学分析。研究人员发现，NSD2抑制剂处理导致H3K36me2水平显著降低，随后H3K27me3平升高，并伴随其他表观遗传学改变。CUT&RUN和NicE-seq分析表明，NSD2抑制剂导致 H3K36me2在基因和基因间区域的信号逐渐降低，而H3K27me3在基因间区域的新区域出现并增强，从而重塑了染色质状态。这种表观遗传组重编程可能通过抑制癌基因的表达和增强抑癌基因的表达来抑制肿瘤生长。

随后，研究人员研究了NSD2抑制剂对癌基因表达程序的影响。研究发现，NSD2抑制剂处理导致KRAS信号通路和上皮间质转化 (EMT)等癌基因表达程序下调。PRC2靶基因和邻近基因的表达也被显著抑制，表明NSD2抑制剂选择性地抑制了具有高H3K27me3水平、低启动子染色质可及性和高增强子依赖性的基因。这些基因可能代表了正常分化组织中沉默的发育基因，它们在肿瘤发生过程中被NSD2-H3K36me2活性异常激活。NSD2抑制剂通过降低H3K36me2水平并提高H3K27me3水平，将这些基因重编程为沉默状态，从而抑制肿瘤生长。

最后，研究人员在小鼠模型中测试了NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合使用的治疗效果。研究人员发现，NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合使用具有协同作用，可以显著抑制胰腺癌和肺腺癌患者的异种移植肿瘤生长，并延长小鼠的生存时间。单细胞RNA测序分析表明，NSD2抑制剂介导的表观遗传组重编程可以将癌细胞转录组从恶性状态逆转为分化上皮状态，从而抑制肿瘤生长。这些结果支持靶向NSD2-H3K36me2轴作为治疗KRAS驱动癌症的有效策略。

总之，该研究发现了高效的NSD2抑制剂，这些抑制剂能够通过重塑染色质结构来治疗肺癌和胰腺癌，在KRAS驱动的癌症模型中展现出广泛的疗效。这项研究揭示了靶向NSD2-H3K36me2轴作为治疗难治性癌症的有效途径，并为NSD2抑制剂与KRAS抑制剂联合治疗在临床环境中的评估提供了支持。

制版人：十一

参考文献

1. Jaffe, J. D. et al. Global chromatin profiling reveals NSD2 mutations in pediatric acute lymphoblastic leukemia.Nat. Genet.45, 1386–1391 (2013)

2. Yuan, G. et al. Elevated NSD3 histone methylation activity drives squamous cell lung cancer.Nature590, 504–508 (2021).

3. Oyer, J. A. et al. Point mutation E1099K in MMSET/NSD2 enhances its methyltranferase activity and leads to altered global chromatin methylation in lymphoid malignancies.Leukemia28, 198–201 (2014).

学术合作组织

（*排名不分先后）