Nat Commun | 武汉病毒研究所王华林/宁云佳团队首次揭示CCND3为高致病性班达病毒新型宿主限制因子

摘要：近日，国际顶级期刊《自然·通讯》（Nature Communications）发表了一项由武汉病毒研究所等机构科研团队完成的重要研究成果，首次揭示了干扰素刺激基因（ISG）CCND3作为宿主限制因子，在对抗高致病性班达病毒（Bandavirus）感染中发挥关键

近日，国际顶级期刊《自然·通讯》（Nature Communications）发表了一项由武汉病毒研究所等机构科研团队完成的重要研究成果，首次揭示了干扰素刺激基因（ISG）CCND3作为宿主限制因子，在对抗高致病性班达病毒（Bandavirus）感染中发挥关键作用，并阐明了其分子机制。这项研究不仅填补了班达病毒-宿主互作机制的研究空白，更为开发新型抗病毒疗法提供了潜在靶点。

背景：高致病性班达病毒的“无解之困”

班达病毒是近年来新发现的一类蜱传RNA病毒，隶属于白纤病毒科（Phenuiviridae）。其中，发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是该属的代表性成员，可引发发热伴血小板减少综合征（SFTS）——一种致死率高达30%的急性传染病，主要通过蜱虫叮咬或人际接触传播。近年来，中国及周边国家的SFTS疫情持续扩散，而全球范围内还发现了多种近缘病毒（如美国的心脏病毒HRTV、中国的古尔图病毒GTV），均被归入班达病毒属。

然而，目前针对班达病毒尚无获批的疫苗或特效药物。宿主天然免疫系统中的干扰素（IFN）反应是抵御病毒感染的第一道防线，其核心效应分子是干扰素刺激基因（ISG）。但此前，ISG在班达病毒感染中的具体作用机制鲜有研究，亟待解析。

突破：从200个候选ISG中“锁定”关键因子CCND3

为系统解析ISG在班达病毒感染中的作用，研究团队创新性地构建了一套基于SFTSV微型复制子报告系统的高通量筛选平台。该平台无需高等级生物安全设施，即可模拟病毒基因组复制、转录及RNP（核糖核蛋白复合体）功能等关键生命过程，高效筛选出调控病毒复制的ISG。

通过对378个ISG的逐一验证，研究团队发现超过200个ISG可能抑制或促进班达病毒复制，其中CCND3（细胞周期蛋白D3）表现尤为突出——其过表达可显著抑制病毒复制，敲低或敲除则大幅增强病毒活性。进一步分析显示，CCND3是抑制SFTSV复制的“Top候选因子”，且这一作用具有广谱性，对近缘的GTV、HRTV同样有效。

机制揭秘：CCND3如何“精准狙击”病毒核心机器？

CCND3是经典的细胞周期调控蛋白，主要通过结合CDK4/6激酶推动细胞从G1期进入S期。但作为ISG，它在病毒感染中的功能此前未被报道。研究团队通过一系列实验，揭开了其抗病毒作用的具体机制：

1.表达与定位变化：SFTSV感染可显著诱导CCND3的mRNA和蛋白表达，并促使其从细胞核转移至细胞质——而班达病毒的复制完全依赖细胞质环境，这一空间变化为其发挥抗病毒功能提供了“战场”。

2.直接靶向病毒核蛋白NP：通过免疫共沉淀（Co-IP）、荧光共振能量转移（FRET）等技术，研究团队证实CCND3可直接与病毒核蛋白（NP）结合，且这种相互作用不依赖RNA。进一步的结构建模与突变分析显示，CCND3的N端结构域（CN结构域）是关键功能区，可特异性结合NP的“头部”区域（由N-叶和C-叶组成）。

3.破坏病毒RNP复合体功能：NP是班达病毒RNP复合体的核心组件，其多聚化、RNA结合及与病毒聚合酶（L蛋白）的相互作用是病毒复制的关键步骤。研究发现，CCND3通过CN结构域与NP结合后，可同时阻断NP的多聚化、RNA结合及与L蛋白的互作，相当于“锁死”了病毒RNP复合体的组装与功能，从而彻底抑制病毒复制。

病毒进化出多种策略逃逸宿主免疫，班达病毒的NSs蛋白便是典型的“反制高手”。研究团队发现，NSs虽不直接阻断CCND3与NP的相互作用，却可通过两种方式削弱其抗病毒效果：

抑制CCND3诱导：NSs可抑制病毒感染或IFN信号诱导的CCND3转录，降低其表达水平；

促进CCND3降解：NSs通过激活自噬通路，诱导CCND3通过自噬-溶酶体途径被降解，加速其清除。

为确认CCND3在体内的保护作用，研究团队构建了CCND3条件性敲除小鼠模型。实验显示，感染SFTSV后，CCND3缺陷小鼠的病毒载量（血液、脾脏、肝脏等组织）显著高于野生型小鼠，且出现更严重的血小板减少、白细胞减少及器官损伤（如肝脏坏死、肺间质炎症）。在致命性A129小鼠模型（缺乏IFN受体）中，CCND3缺陷还导致更高的死亡率。这些结果直接证明了CCND3在限制班达病毒复制及致病性中的关键作用。

意义与展望：为抗病毒新药开发提供“新钥匙”

这项研究的突破性在于：首次系统解析了ISG在班达病毒感染中的作用，揭示了CCND3通过靶向病毒NP破坏RNP复合体的全新抗病毒机制，并阐明了病毒NSs的反制策略。

该研究不仅深化了对班达病毒-宿主互作的理解，更为开发靶向宿主因子的抗病毒药物提供了理论依据。例如，未来可通过设计小分子化合物增强CCND3的表达或稳定性，或直接模拟CCND3与NP的结合界面，开发“病毒陷阱”类药物，阻断RNP复合体功能。

目前，研究团队正基于CCND3的作用机制，探索开发新型抗病毒抑制剂。随着对班达病毒-宿主互作的持续解析，人类对抗这类高致病性病毒的“武器库”或将迎来新的成员。

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