摘要：与欧美人群相比，我国黑色素瘤多原发于肢端和黏膜，且在发病机制、生物学行为、治疗方法以及预后等方面均有差异。直肠恶性黑色素瘤是一种罕见的黏膜黑色素瘤，其预后不佳，5年生存率约为20%

导语

病例撰写专家

李丹丹 教授

中山大学肿瘤防治中心 生物治疗中心 副主任医师

医学博士，硕士研究生导师

CSCO黑色素瘤专委会委员

广东省抗癌协会黑色素瘤专委会候任主委、副主任委员

广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会常委

广州市珠江科技新星人才

广东特支计划千万百工程青年拔尖人才

广东省首批杰出青年医学人才

主持并完成多项国家自然科学基金、广东省自然科学基金项目

病例介绍

一 基本情况

基本信息：女性，47岁

既往史：无肝炎、结核等传染病史，亦无心脏病、糖尿病、高血压基础病史。

现病史：2021年01月14日，当地医院肠镜示直肠下段散在黑褐色扁平颗粒，近肛门口见一不规则半周肿物，局部表面黑色，粗糙不平呈菜花样。病理活检示其符合恶性黑色素瘤。CT提示直肠占位性病变，未见远处转移。

二 辅助检查

影像学检查

胸部CT：右肺下叶外基底段类结节，考虑为纤维增殖灶；右下肺胸膜下肺大疱。

盆腔MR：直肠肿物，符合恶性肿瘤；直肠系膜内小淋巴结，可疑转移；肛管：肿物侵犯内括约肌。肠壁外血管侵犯(EMVI)：阴性。

病理检查

病理会诊：直肠镜下黏膜内见异型明显的圆形、多角形大细胞弥漫性分布，累及黏膜肌。核仁明显、核分裂像常见，局部细胞内可见色素颗粒。结合原单位病理检测结果（免疫组织化学结果：VIM［+++］，HMB45［++］，Melan-A［++］，S100［++］，Ki-67［30%+］；原位杂交结果：EBERs［-］），病变诊断为恶性肿瘤，符合(直肠黏膜)恶性黑色素瘤。

分子诊断：NRAS（-），BRAF V600E/K（-），MDM2基因扩增（-）。

三 临床诊断

四 治疗经过

第一轮治疗经过与疗效评估

经结直肠科评估，患者为局限性直肠恶性黑色素瘤，有行手术切除指征，但不适合经肛局部切除术。如手术，需行腹会阴联合切除术（APR），并永久性结肠造口。患者因保肛意愿强烈，拒绝手术。

2021年02月3日及26日，于中山大学肿瘤防治中心介入科行肠系膜下动脉造影+置管术，动脉灌注PD-1单抗（100mg）+白蛋白结合型紫杉醇（200mg），术后予PD-1单抗（100mg）+白蛋白结合型紫杉醇（200mg）静脉输注2程。

2021年3月10日复查MRI示肿瘤疾病稳定（SD），C2程治疗后疗效评估仍为SD。

2021年3月19日-2021年3月24日，联合直肠立体定向放疗（SBRT，3000cGy/5f/600cGy）。

2021年3月19日-2021年6月25日，予PD-1单抗（200mg，Q3W）+白蛋白结合型紫杉醇（400mg，Q3W）静脉输注5程。

2021年6月26日，盆腔MRI示直肠病灶较前缩小，余直肠肠壁肿胀，考虑放疗后反应性改变，建议复查；直肠系膜内淋巴结较前缩小；右侧髂外血管旁数个淋巴结较前缩小。胸部、腹部、盆腔CT未见其他转移病灶。疗效评估为肿瘤部分缓解（PR）。

图1. MRI检查结果

第二轮治疗经过与疗效评估

2021年7月16日，经结直肠科评估，仍不建议行保肛手术。经充分知情后，行腹腔镜下Miles+肝转移瘤切除+阴道修补术, 术中探查发现肝S4肿物。术后病理示，肝 S4 肿物符合恶性黑色素瘤肝转移。大体及镜下示，直肠肿瘤诊断为恶性黑色素瘤，伴治疗后改变，肿瘤侵犯肠壁黏膜下层，未见脉管内瘤栓及神经束侵犯。肠旁淋巴结11 枚，未见肿瘤。术后分期为ypT1N0M1，Ⅳ期。

2021年9月6日，复查MRI示，肝S4边缘异常信号灶，考虑术后改变可能性大。肝S4、7结节，考虑转移瘤可能性大；左侧腹膜结节，考虑转移瘤可能性大；左肾上腺结节，大致同前。

2021年9月10日-2023年2月24日，予PD-1抗体（200mg，Q3W）+仑伐替尼（8mg，QD）治疗4程。

2021年9月26日-2021年10月9日，联合行肝转移瘤SBRT（5700cGy/6f/950cGy）。

2021年11月23日-2021年11月27日，行左侧腹膜病灶SBRT（3500cGy/5f/700cGy）。

期间定期复查，2023年1月14日CT复查显示肿瘤较前缩小，疗效评估为 SD。

图2. MRI检查结果

图3. CT检查结果

第三轮治疗经过与疗效评估

2023年3月17日-2024年10月31日，予特瑞普利单抗（240mg，Q3W）+仑伐替尼（8-12mg，QD）治疗。期间定期复查，总体疗效评估为SD。

2024年4月21日，复查MRI示左侧肾上腺结节较前增大，其余病灶SD。

2024年6月3日，于介入科行左肾上腺肿瘤粒子植入术+活检术。术后病理示，恶性黑色素瘤肾上腺转移。

2024年8月11日MRI复查显示肿瘤缩小，疗效评估为SD。

图4. MRI查结果

五 治疗回顾图

专家点评

病例点评专家

张晓实 教授

中山大学肿瘤防治中心

医学博士，教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心

中国临床肿瘤学会（CSCO）黑色素瘤专委会副主任委员

国家癌症中心国家肿瘤质控中心黑色素瘤质控专家委员会副主任委员

中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家

广东省抗癌协会黑色素瘤专委会名誉主任委员

广东省抗癌协会皮肤肿瘤专委会顾问

广东省临床医学学会肿瘤免疫治疗专委会主任委员

广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员

广东省健康管理学会肿瘤防治分会副主任委员

对于可切除的直肠及肛管恶性黑色素瘤，R0切除是外科手术的主要目标，当前指南建议的手术方法为腹会阴联合切除术（APR）。相较于局部扩大切除术，APR的局部控制率更高（70% vs.40%-50%），但该术式范围大，且不保留肛门括约肌，严重影响患者生活质量。本病例中，患者初诊为局限且未伴远处脏器转移的直肠恶性黑色素瘤。初治时，患者因强烈的保肛意愿拒绝行APR，该选择为治疗带来了挑战，同时也促使医疗团队在局部非手术治疗方面进行探索。本病例中，患者通过PD-1单抗+白蛋白结合型紫杉醇动静脉双路治疗联合直肠局部立体定向放射治疗（SBRT）实现局部病灶PR。动脉灌注实现了药物在肿瘤局部的高浓度聚集，增加了药物在组织中的滞留时间，而C2程后联合直肠SBRT促进肿瘤的进一步退缩。

随着免疫检查点抑制剂（ICI）联合治疗的发展，多项研究表明ICI联合放疗具有良好的协同作用。放射线诱导肿瘤细胞发生死亡，释放更多新生抗原，激活抗肿瘤免疫应答。同时，放疗还能对免疫细胞及肿瘤微环境进行多重调节，改变肿瘤细胞表面及肿瘤微环境中免疫细胞表面免疫检查点的表达水平，从而实现对ICI的增效作用。而ICI也可通过肿瘤血管正常化作用纠正缺氧肿瘤微环境，进而增强肿瘤组织对放疗的敏感性，起到放射增敏作用。得益于这一协同作用，放疗联合ICI较于单纯放疗或单纯ICI治疗具有更高的病灶控制率，且不明显增加毒性。但目前该联合方案在联合使用时机、联合使用剂量等方面仍未有定论。回顾本病例，患者依次出现肝脏、左侧腹膜和左侧肾上腺等转移灶的寡进展，经过放疗、粒子植入等局部治疗联合药物全身治疗，实现病灶的进一步缩小。该病例提示，对于直肠恶性黑色素瘤的寡进展，在全身治疗的基础上积极进行局部联合治疗对于病灶控制及患者生存可能有改善作用。

除上述内容外，该病例还有一点值得关注——2021年6月26日胸部、腹部、盆腔CT检查时未见肝脏转移性病变，而2021年7月16日手术探查中发现患者肝脏S4段黑色素瘤转移灶。后经仔细阅片，仍未在既往CT影像中发现该肝脏转移病灶。考虑在该短时间内出现肝脏转移的可能性小，因此造成该差异的原因可能为前期影像学检查对该病灶的分辨力较差。基于直肠恶性黑色素瘤极易血行转移且最常见的远处转移脏器即为肝脏的特点，该病例提示在未来诊治直肠恶性黑色素瘤时，需早期积极完善肝脏MRI等检查，以早期识别转移病灶，改善预后。

参考文献：

1. Shah NJ, Aloysius MM, Bhanat E, et al. Epidemiology and outcomes of gastrointestinal mucosal melanomas: a national database analysis. BMC Gastroenterol. 2022;22(1):178. Published 2022 Apr 9.

审校：Felicia

排版：Yian

执行：Squid

来源：医脉通肿瘤科