摘要：1。老年患者常伴有多种合并症，对标准免疫化疗的耐受性较差，并且不利的遗传特征和免疫抑制性肿瘤微环境也给临床治疗带来了巨大挑战1,2。近年来，以泽布替尼为代表的BTK抑制剂在B细胞恶性血液肿瘤中显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性，为临床探索老年DLBCL患者有效的一线治
研究背景
高龄DLBCL预后较差，R-mini-CHOP是无严重合并症老年患者的标准治疗方案，但疗效有限，CR率约60%，2年PFS率仅47%，OS率为59%4，泽布替尼是一种高选择性BTK抑制剂，可通过阻断BCR信号通路下调NF-κB信号通路，诱导淋巴瘤细胞凋亡，并且能促进单核细胞系DC分化，增强抗肿瘤T细胞免疫应答；来那度胺则通过靶向BCR/MYD88级联反应下游的IRF4下调NF-κB信号通路，共刺激CD4+和CD8+T细胞。本研究评估了ZR2一线治疗老年DLBCL患者的疗效和安全性，并就其作用机制展开探索。研究方法
这是一项单臂、开放标签的II期临床试验（NCT04460248），纳入了年龄≥75岁的初治DLBCL患者，接受ZR2方案诱导治疗6个周期，达到缓解后接受来那度胺维持治疗最长2年。其中泽布替尼为160 mg，每日两次口服；利妥昔单抗375mg/m2，静脉注射，d1；来那度胺25 mg，每日口服，d2-11。主要终点为6个周期后或诱导治疗结束时的CR率，次要终点为2年PFS和OS率以及安全性。探索性终点为肿瘤微环境特征与疗效的关系。研究结果
PART 01基线特征
共纳入40例患者，中位年龄为78岁。ECOG体能状态评分≥2分的患者占30.0%，IPI 3–5分占65.0%，GCB亚型42.5%，DE亚型32.5%，CGA量表评估的fit/unfit/frail分别为15%/40%/45%。在39例患者中检测到与DLBCL进展密切相关的致癌突变，其中NOS亚型占28.2%，MCD亚型占23.1%，TP53突变占17.9%，BN2亚型占15.4%，ST2亚型占10.3%，EZB和N1亚型各占2.6%。
PART 02疗效
共33例患者完成6个周期的诱导治疗，22例完成维持治疗。诱导治疗结束时，患者CR率为65.0%，ORR为75.0%，患者IPI评分、COO分型或双表达状态与ZR2方案一线治疗的CR率无显著相关性。中位随访34.8个月，2年PFS率和OS率分别为67.1%和82.4%（图1）。
图1 整体人群的2年PFS率和OS率
按不同亚组分析，ZR2方案为患者实现了相似且良好的生存获益（图2）：IPI 0–2分与3–5分患者2年PFS率分别为78.6%和61.1%（P=0.396），2年OS率分别为92.9%和76.9%（P=0.250）；GCB亚型与非GCB亚型患者分别为76.0%和60.6%（P=0.321），82.4%和82.6%（P=0.936）；DE亚型与非DE亚型患者分别为60.6%和70.0%（P=0.565），76.9%和85.0%（P=0.575）。
图2 不同亚组的2年PFS率和OS率
PART 03安全性
最常见的3-4级血液学AE为中性粒细胞减少（35.0%），非血液学AE为转氨酶升高、天冬氨酸氨基转移酶水平升高和肺部感染，均为12.5%，未观察到房颤事件。
PART 04机制
肿瘤HLA表达水平可作为疗效生物标志物：缓解患者包括抗原呈递、细胞黏附和IFN-γ信号通路在内的免疫刺激相关通路明显激活，HLA-I和HLA-II分子表达水平更高（图3，P=0.001，P=0.036）。
图3 缓解/未缓解患者HLA-I和HLA-II分子表达水平
cDC1可作为微环境生物标志物：缓解患者的cDC1比例显著升高（P=0.048，图4），提示其抗肿瘤能力更强，与更优的PFS密切相关。通过流式细胞术检测参与DC成熟与活化的标志物，发现泽布替尼和来那度胺可提高健康供者单核细胞来源DC中这些标志物的表达水平。
图4 缓解患者的cDC1比例
ZR2良好疗效与抗原呈递后活化的CD8+T细胞及其TCR库相关：缓解者表现出更高的T细胞扩增和克隆，主要发生在CD8+亚群之间，并且其CD8+T细胞具有更高的细胞毒性和耗竭评分，与更佳的预后相关。此外，在10例持续缓解3年的患者中，由ZR2方案诱导的T细胞克隆仍持续存在（图5）。
图5 对10例持续缓解患者PBMC样本进行TCR测序的结果
ZR2疗效与敏感克隆相关，敏感克隆中显著富集BCR信号通路、MAPK信号通路、凋亡以及免疫刺激通路。
研究意义
本研究探索了ZR2方案在老年DLBCL患者一线治疗中的疗效和作用机制，发现该方案可为患者实现良好的缓解和长期生存，CR率为65.0%，2年PFS率为67.1%，2年OS率为82.4%。此外，ZR2方案的治疗更多依赖于肿瘤微环境改变而非遗传学改变，并且在长期缓解患者的PBMC样本中检测到了T细胞克隆扩增，这些发现为侵袭性淋巴瘤向基于机制的靶向治疗策略转变带提供了有益参考。
专家点评
赵维莅教授
老年DLBCL患者往往伴有不利的遗传特征和免疫抑制性肿瘤微环境，治疗颇具挑战，临床发现，免疫治疗的效果与免疫系统通过T细胞介导的反应识别和清除肿瘤细胞的能力密切相关，而肿瘤细胞通过HLA分子进行抗原呈递，激活微环境中的T细胞、发挥识别和杀伤作用。那么临床如何从药物作用机制出发，选择基于遗传学异常及肿瘤微环境的免疫治疗方案，延长患者生存呢？
cDC1是激活抗肿瘤免疫关键的抗原呈递细胞，可同时启动CD4+与CD8T细胞，泽布替尼与来那度胺均可促进DC成熟与活化，因此联用时可发挥协同增效作用，增强抗肿瘤T细胞免疫应答。本研究进一步探索了ZR2方案在老年DLBCL患者一线治疗中的疗效和作用机制，发现ZR2方案可为患者实现良好的临床获益，在缓解患者观察到更高的HLA分子表达水平，免疫刺激相关通路也明显激活；并且亚组分析显示，无论患者IPI评分如何，是否伴有遗传学改变，ZR2方案均能实现相似且良好的生存获益，2年PFS率均超过60%，2年OS率均超过76%，进一步提示ZR2方案的疗效更多的和肿瘤微环境相关（如cDC1激活和HLA分子上调）而非遗传学改变，为侵袭性淋巴瘤由机制导向的治疗策略提供了新范式。许彭鹏教授
DLBCL患者诊断的中位年龄为66岁，其中约30%的患者年龄超过75岁2。对于老年DLBCL患者而言，高龄通常伴随着治疗有效率下降、药物不良反应增加以及预后不良基因表达等，患者往往难以耐受常规R-CHOP方案2，疗效欠佳，5年PFS率及OS率仅为45.8%和51.9%，逐渐成为临床中的治疗难题1。近年来，以BTK抑制剂泽布替尼为代表的靶向疗法在多种B细胞淋巴瘤中展现出良好的疗效和安全性，也为临床探索无化疗方案带来了启迪。在本研究中，接受ZR2方案一线治疗后的老年DLBCL患者实现了持久缓解和生存获益，并且耐受性和安全性良好，CR率为65.0%，超过50%（23/40）的患者实现了2年以上的持久缓解，并且2年PFS率和OS率分别为67.1%与82.4%，较既往研究中R-mini-CHOP方案的2年PFS率和OS率更佳（分别为47%与59%）。对持续缓解患者的外周血单核细胞进行TCR测序，发现患者在治疗后3年仍可检测到扩增的T细胞，表明该方案可诱导肿瘤内新抗原释放，在增强已有T细胞活化效果的同时，诱导新的T细胞克隆。而随着cDC1数量增多和功能的增强，以及HLA表达上调，抗原呈递效率逐渐提升，并且新的T细胞克隆在持久缓解的患者中能够长期存在，从而有望减少老年DLBCL患者的疾病复发。期待临床针对基于泽布替尼的无化疗方案展开进一步探索，为更多DLBCL患者带来治疗希望。
赵维莅 教授
主任医师，教授，博士生导师
国家杰出青年科学基金获得者
教育部长江学者特聘教授
科技部万人计划领军人才
百千万人才工程国家级人选
上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长
上海市重中之重临床医学中心主任
上海血液学研究所所长
国家血液内科专业医疗质量控制中心（筹）共同主任
中华医学会血液学分会副主任委员，淋巴细胞疾病学组组长
中国病理生理学会理事，实验血液学专委会副主任委员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤专家委员会副主任委员
致力于淋巴细胞恶性疾病的临床和基础研究，以通讯/第一作者在《The New England Journal of Medicine 》、《CANCER CELL》、《NATURE GENETICS》、《BLOOD》、《LANCET HAEMATOL》、《SIGNAL TRANSDUCT TARGET THER》、《J HEMATOL ONCOL》等国际权威杂志发表文章110余篇，总影响因子超过1600。相关成果以第一完成人获项，相关成果以第一完成人获国家科技进步奖创新团队奖1项，国家科学技术进步奖二等奖1项，省部级一等奖6项，获国际发明专利2项、国家发明专利16项，主持国家科技部重点研发计划、863 重大项目、国家自然科学基金重点项目多项。先后荣获 “全国卫生系统先进工作者”、“全国三八红旗手”、中国青年女科学家奖、Charpak-Dubousset奖、EBMT青年领袖奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢生命科学奖、上海市科技精英等多项荣誉。
许彭鹏 教授
上海交通大学医学院附属瑞金医院血液科主任医师，医学博士，博士生导师
教育部青年长江学者
中华医学会血液学分会青年学组副组长
中国临床肿瘤学会抗白血病及抗淋巴瘤联盟委员
上海市医学会血液学分会青年委员会副主委
上海市血液内科临床质量控制中心秘书
上海市第八批援藏干部人才，曾任西藏自治区日喀则市人民医院血液科主任
第一或通讯作者在《Cancer Cell》、《Lancet Haematology》、《Signal Transduction and Targeted Therapy》等发表论文
注释
R-CHOP，利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松；IPI，国际预后指数；CR，完全缓解；PFS，无进展生存；OS，总生存；BCR，B细胞受体；NF-κB，核因子κB；cDC1，1型常规树突细胞；IRF4，干扰素调节因子4；AEs，不良事件；ECOG，美国东部肿瘤协作组；GCB，生发中心B细胞；DE，双表达；NOS，非特指型；ORR，总体缓解率；COO，根据细胞起源进行的分子分型；HLA，人类白细胞抗原；PBMC，外周血单个核细胞。
参考文献
1.中华医学会血液学分会淋巴细胞疾病学组, 中国临床肿瘤学会（CSCO）淋巴瘤专家委员会. 老年弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗中国专家共识（2024年版） . 中华血液学杂志, 2024, 45(4) : 322-329.
2.翁婉轩, 高陆, 任明强. 老年弥漫性大B细胞淋巴瘤的治疗进展. 中国肿瘤临床, 2023, 50(21): 1119-1123.
3.Xu P, Zhu Y, Shi ZY, Wang L, Cheng S, Qian Y, Zhao Y, He Y, Yi H, Ouyang B, Jiang XF, Li B, Song Q, Mu RJ, Zhao W. A phase 2 study of zanubrutinib in combination with rituximab and lenalidomide in de novo diffuse large B-cell lymphoma. Blood. 2025 Aug 19:blood.2025028649.
4.Peyrade F, Jardin F, Thieblemont C, et al. Attenuated immunochemotherapy regimen (R-miniCHOP) in elderly patients older than 80 years with diffuse large B-cell lymphoma: a multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. May 2011;12(5):460-8.
编辑：Siren
审校：Irena
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来源：灵科超声波