Cell子刊：中山大学汪建成/项鹏团队揭示老年男性雄激素下降之谜，并提出恢复策略

摘要：衰老与男性生殖内分泌功能的衰退密切相关，其表现为雄激素睾酮（Testosterone）生成不足。众所周知，干细胞库（stem cell pool）的稳定性对于维持组织功能至关重要。然而，衰老与间质干细胞（stem Leydig cell，SLC）库的稳态之间的

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

衰老与男性生殖内分泌功能的衰退密切相关，其表现为雄激素睾酮（Testosterone）生成不足。众所周知，干细胞库（stem cell pool）的稳定性对于维持组织功能至关重要。然而，衰老与间质干细胞（stem Leydig cell，SLC）库的稳态之间的关系，目前仍不清楚。

近日，中山大学附属第七医院汪建成研究员团队联合中山大学干细胞与组织工程教育部重点实验室项鹏教授，在 Cell 子刊Cell Reports上发表了题为：High matrix stiffness triggers testosterone decline in aging males by disrupting stem Leydig cell pool homeostasis 的研究论文。

该研究表明，高细胞外基质（ECM）硬度，通过破坏间质干细胞（SLC）库的稳态，触发衰老雄性的睾酮下降，进而提出了恢复雄性睾酮水平的有效策略。

睾酮（Testosterone）作为人体内重要的性激素，在维持男性生殖功能、肌肉质量、骨密度和认知功能方面发挥着不可或缺的作用。干细胞库（stem cell pool）指的是在特定组织或器官中具有自我更新和分化潜能的干细胞群体，它与组织再生和损伤修复等功能密切相关。由衰老和炎症等因素诱导的睾丸中的间质干细胞（stem Leydig cell，SLC）库稳态失衡，会导致分化为功能性间质细胞（Leydig cell，LC）的 SLC 数量减少，从而导致睾酮水平下降。

汪建成团队之前的研究已经证实，衰老睾丸内 SLC 中线粒体-内质网接触的分离会导致分化功能下降，最终导致 SLC 库稳态失衡。然而，衰老睾丸中 SLC 外部微环境与干细胞库稳态之间的关系，目前仍不清楚。

在这项新研究中，研究团队证明了，在衰老睾丸中，细胞外基质（ECM）的硬度会增加，并且间质干细胞（stem Leydig cell，SLC）库的稳态失衡。

从机制上来说，高的细胞外基质硬度会增加由 Piezo1 介导的钙离子内流，从而导致线粒体功能障碍以及过多的活性氧（ROS）生成。过量的活性氧通过泛素-蛋白酶体途径促进 Gli1 的降解，最终抑制了 SLC 的增殖和分化能力。

这些发现共同揭示了睾丸中一种生物力学特性——细胞外基质的硬度，在调控间质干细胞库的稳态方面的作用，并表明在体外用低细胞外基质硬度预处理间质干细胞可能是扩大其数量以及恢复老年雄性睾酮水平的有效策略。

该研究的核心发现：

在衰老的睾丸间质中，细胞外基质（ECM）沉积其硬度增加；

高细胞外基质硬度-Piezo1/Ca2+ 耦合导致线粒体产生过多活性氧（ROS）；

高细胞外基硬度通过活性氧依赖的泛素-蛋白酶体途径促进 Gli1 降解；

靶向生物力学信号是提升睾酮水平的有效策略。