摘要：急性失代偿（acute decompensation，AD）是慢性肝病发展过程中的一种独特综合征，以免疫原性细胞死亡、全身炎症反应、器官功能障碍和较高短期死亡率为特征。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是其

急性失代偿（acute decompensation，AD）是慢性肝病发展过程中的一种独特综合征，以免疫原性细胞死亡、全身炎症反应、器官功能障碍和较高短期死亡率为特征。慢加急性肝衰竭（acute-on-chronic liver failure，ACLF）是其严重形式，特征为器官衰竭以及28天死亡率为20%~40%。其病死率高的原因在于当前治疗局限于控制诱发事件和支持器官衰竭。肝移植虽是有效治疗手段，但受到资源、费用、技术及供肝分配的限制。AD/ACLF患者在临床与病理生理方面高度异质，因此亟需识别适合个体化靶向治疗的亚群。现有研究表明，在AD/ACLF患者中，肝细胞死亡由凋亡向坏死性凋亡、焦亡等更具免疫原性的形式转变。但目前尚不清楚不同细胞死亡方式在个体患者中的主导模式以及是否可作为指导个体化靶向治疗的生物标志物。

近期，发表于Journal of Hepatology（IF：33.0）的研究评估了细胞死亡标志物在预测AD/ACLF患者器官功能障碍、疾病进程及预后中的作用。

研究概览

研究方法

这是一项前瞻性多中心多队列研究，纳入200例AD患者作为推导队列（其中 153 例ACLF）。在基线及第7天，检测患者血浆中的以下细胞死亡标志物，细胞角蛋白18（M30：凋亡；M65：总细胞死亡）、受体相互作用蛋白激酶3（RIPK3）、混合谱系激酶样蛋白（MLKL）（坏死性凋亡）及 Gasdermin-D蛋白（焦亡）。构建死亡预测模型，并在三个独立验证队列（n=106、150 和 100）中进行验证。另对第四个AD/ACLF 队列（n=21）的肝活检标本进行细胞死亡标志物染色以进一步评估。

研究结果

细胞死亡标志物水平随疾病严重程度升高而升高，其中RIPK3水平与疾病严重程度及多器官衰竭（尤其肝衰竭和肾衰竭）的相关性最强（均P

包含RIPK3>2.261倍正常上限、慢性肝衰竭联盟器官衰竭（CLIF-C OF）评分、及白细胞增多/减少的死亡率预测模型在推导队列中表现出较高的预测准确性（AUC：0.839），并在两个独立验证队列中得到验证（AUC分别为0.752和0.794）；该模型随时间变化的预测能力在第三个队列中也得到验证（AUC=0.796）。肝组织活检结果显示，ACLF患者RIPK1表达水平升高，且在第四个队列中与死亡率相关。

研究结论

RIPK3相关细胞死亡是AD/ACLF患者器官衰竭及死亡的重要驱动因素。将血浆 RIPK3纳入预后评估模型，可优化患者风险分层，并可能为AD/ACLF患者的个性化细胞死亡抑制剂治疗提供指导。

研究意义

本研究证实RIPK3是AD及ACLF患者的重要生物标志物，其水平升高与疾病进展、器官功能障碍及死亡风险增加密切相关。肝组织活检结果显示，ACLF患者肝组织中RIPK1表达水平显著高于AD患者，且与疾病严重程度及死亡风险相关，支持其肝脏起源。通过将RIPK3整合到预测模型，本研究为以坏死性凋亡为靶点的AD个体化治疗提供了新的方向。该策略有望改变AD/ACLF患者的风险分层、优化临床决策并改善这类高危患者预后。

参考文献

Verma N, Garg P, Kaur P,et al. Identification and validation of RIPK3 as a novel biomarker to predict outcomes in patients with acutely decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2025 Aug 12:S0168-8278(25)02405-5.

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来源：医脉通肝脏科一点号