摘要：2025年8月首都医科大学宣武医院神经高创中心贾建平教授团队在国际期刊 Journal of Advanced Research（2024 IF=13，中科院1区Top，JCR Q1）发表了题为 “Proteomic signature of dementia

2025年8月首都医科大学宣武医院神经高创中心贾建平教授团队在国际期刊 Journal of Advanced Research（2024 IF=13，中科院1区Top，JCR Q1）发表了题为 “Proteomic signature of dementia risk in type 2 diabetes” 的研究论文。该研究基于英国生物银行（UK Biobank）的大规模蛋白质组学数据并结合机器学习算法，系统揭示了2型糖尿病（Type 2 diabetes,T2D）患者痴呆风险的分子特征及其潜在机制，构建了具有高精度预测能力的蛋白模型，为T2D相关痴呆的早期识别和干预提供了重要科学依据。

图1 研究简介

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一.研究背景

流行病学证据表明，2型糖尿病（T2D）患者痴呆发病风险显著增加，而痴呆也被学术界称为"3型糖尿病"，提示两者存在密切的病理生理关联。然而，既往研究主要基于流行病学调查和风险因素分析，缺乏分子水平的机制阐释。2型糖尿病涉及糖脂代谢紊乱、慢性炎症反应、血管内皮功能异常等多重病理过程。血浆蛋白质组学能够整合遗传背景、环境因素、合并症及药物干预等复杂信息，转化为可量化的分子特征，为深入理解T2D-痴呆关联的分子机制提供重要途径。

二.研究方法

本研究基于英国生物银行蛋白质组学项目（UKB-PPP），纳入52,958名基线无痴呆受试者。研究采用大规模蛋白质组学分析技术，检测近3,000种血浆蛋白质，中位随访时间14.6年。研究团队运用生存分析、机器学习算法及蛋白共表达网络分析等多种统计学方法，系统性地探索T2D患者痴呆风险的蛋白质分子特征。

三.研究结果

研究识别到 471 种蛋白呈现出与 T2D 特异相关的痴呆风险模式，且与非T2D人群的蛋白特征存在明显差异。基于机器学习算法，本研究构建了由 51 种蛋白组成的血液预测模型，在T2D人群中对 15年内痴呆风险的预测能力达到 AUC > 0.8，预测性能显著优于既往风险评估模型。

图2 2型糖尿病中预测痴呆风险的蛋白模型

药物—蛋白分析提示，不同降糖药可能通过不同通路影响脑健康：在胰岛素与二甲双胍使用者中，分别有 164 与 90 种蛋白与痴呆风险的升高或降低有关，提示降糖药可能通过不同机制对痴呆产生双向影响。

图3 糖尿病药物、蛋白和痴呆风险分析

通路富集分析显示 IL6–JAK–STAT3 炎症信号在“T2D—痴呆”联系中的显著富集，而脂肪酸代谢通路特异性参与T2D-阿尔茨海默病的病理过程。

图4 通路富集分析

四.研究结论及临床意义

本研究在大规模人群中系统揭示了T2D患者痴呆风险的蛋白质组学特征，成功构建了具有高预测性能的51蛋白模型（AUC = 0.835），显著优于传统临床模型。研究不仅识别出T2D特异的痴呆相关蛋白（如ARHGEF12），还揭示了降糖药物（胰岛素、二甲双胍）通过不同蛋白通路对痴呆风险的双向调节作用。机制方面，IL6-JAK-STAT3炎症通路和脂肪酸代谢紊乱被确定为连接T2D与痴呆的关键生物学路径，尤其是后者在T2D相关阿尔茨海默病中具有特异性。本研究为深入理解2型糖尿病与痴呆的分子关联机制提供了重要科学证据，所开发的预测模型和识别的生物学通路为临床精准预防和治疗策略的制定奠定了坚实基础。这一发现对改善糖尿病患者长期神经认知健康具有重要的临床指导意义。

撰稿：贾建平教授团队

出品：医学信息研究室

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来源：医脉通神经科