摘要：在人类生殖过程中，早期胚胎丢失是一个长期被忽视的公共卫生问题。据统计，10%~40%的人类受孕会在着床前后失败，其中仅50%可归因于染色体异常等遗传因素，剩余半数丢失的原因始终未明确。吸烟、饮酒等环境因素已被证实与自发性流产相关，但作为全球使用最广泛的非处方解

在人类生殖过程中，早期胚胎丢失是一个长期被忽视的公共卫生问题。据统计，10%~40%的人类受孕会在着床前后失败，其中仅50%可归因于染色体异常等遗传因素，剩余半数丢失的原因始终未明确。吸烟、饮酒等环境因素已被证实与自发性流产相关，但作为全球使用最广泛的非处方解热镇痛药——对乙酰氨基酚，其对早期胚胎发育的影响却长期被低估。

一、研究背景：从“安全用药”到“潜在风险”的认知转折

对乙酰氨基酚因被认为“孕期使用风险极低”，广泛用于缓解孕产期疼痛与发热，全球约50%的孕妇、美国65%的孕妇会使用该药物。此外，它还普遍存在于环境中（如河流污染、日常暴露），成为一种“无处不在的污染物”。

既往研究虽发现非细胞毒性剂量的对乙酰氨基酚可抑制细胞增殖、损伤DNA修复，但均局限于体外细胞模型，缺乏对胚胎发育关键阶段——着床前胚胎发育（PID）的直接证据。而PID阶段是胚胎细胞分化、器官原基形成的“黄金窗口期”，此阶段的损伤可能直接导致着床失败或早期流产。因此，明确对乙酰氨基酚对PID的影响及机制，对指导临床用药至关重要。

二、研究设计：多模型、跨物种的系统性验证

为克服单一模型的局限性，研究团队采用“从酵母到人类胚胎”的跨物种研究框架，结合体外、离体、体内三种实验模式，全面解析对乙酰氨基酚的作用：

▌1. 研究对象与样本

人类样本：共纳入90枚surplus人类胚胎（22枚卵裂期胚胎、68枚囊胚期胚胎），均来自辅助生殖技术中自愿捐赠的剩余胚胎；同时收集26名女性的卵泡液（排卵前穿刺获取）、7名女性的子宫内膜组织及子宫液（子宫内膜搔刮术获取），所有样本均经伦理审批及知情同意。

动物模型：采用C57BL/6近交系小鼠及CD1远交系小鼠，开展胚胎培养、胚胎移植及体内灌胃实验，均符合欧盟动物保护法规。

细胞与微生物模型：人类胚胎干细胞（hESC，H1、HUES4细胞系）、HEK293细胞、裂殖酵母。

▌2. 核心实验方法

细胞周期与DNA合成检测：通过流式细胞术分析细胞周期分布，EdU标记法量化DNA新生合成；

分子对接与酶学验证：利用AlphaFold3预测核糖核苷酸还原酶（RNR）结构，DiffDock模拟对乙酰氨基酚与RNR的结合；

胚胎发育观察：时间lapse显微镜追踪胚胎分裂，免疫荧光染色（OCT3/4标记内细胞团ICM、CDX2标记滋养层TE）评估胚胎分化；

药物浓度检测：超高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）测定人类生殖系统内对乙酰氨基酚浓度。

三、核心发现：对乙酰氨基酚通过抑制RNR干扰胚胎发育

▌1. 作用机制：靶向RNR，阻断DNA合成

RNR是DNA合成的关键酶，可将核糖核苷酸转化为脱氧核糖核苷酸（DNA的基本原料）。研究发现：

分子对接验证：对乙酰氨基酚可特异性结合RNR的β亚基活性中心，通过氢键、疏水作用稳定结合构象，破坏RNR的酪氨酰自由基（Y122），从而抑制其酶活性；

酵母模型验证：缺乏RNR调控基因的酵母对APAP更敏感，而增强RNR活性可逆转APAP的增殖抑制作用，直接证实RNR是APAP的作用靶点；

人类细胞验证：HEK293细胞（500μM APAP）及胚胎干细胞（200μM APAP）暴露后，S期细胞比例增加1.5倍，DNA合成减少，且无细胞毒性（排除代谢产物NAPQI的干扰），提示APAP直接抑制细胞周期而非诱导细胞死亡。

▌2. 动物实验：APAP导致小鼠胚胎发育延迟、着床率下降

卵裂期胚胎敏感：小鼠2细胞胚胎（E1.5）暴露于25μM APAP后，24小时后细胞数显著减少（对照组8个卵裂球，APAP组仅4~8个）；50~200μM APAP可导致胚胎停滞于2~4细胞期，48小时内无法发育至囊胚；

囊胚期ICM受损：小鼠囊胚（E3.5）暴露于200μM APAP后，总细胞数无明显变化，但ICM细胞数减少30%（ICM是后续胎儿发育的基础，其损伤直接影响妊娠结局）；

体内移植验证：将APAP暴露后的小鼠胚胎移植到假孕母鼠体内，24小时暴露组着床率下降20%~30%，活胎数减少；48小时暴露组着床率下降50%，且无吸收胎；

孕期灌胃实验：小鼠孕期（E1~E10）每日灌胃200mg/kg APAP（人类标准剂量等效值），E18.5时活胎数减少15.9%，吸收胎数增加2.7倍，证实体内暴露的致畸风险。

▌3. 人类生殖系统药物浓度：标准剂量即可达“风险浓度”

女性口服1g对乙酰氨基酚1小时后，生殖系统内药物浓度为：

卵泡液：平均38.1μM；

子宫内膜组织：平均80.3μM；

子宫液：平均124.5μM，最高达291.3μM；

该浓度已显著高于小鼠实验中导致胚胎发育延迟的25μM阈值，提示临床剂量下对乙酰氨基酚可直接作用于胚胎。

▌4. 人类胚胎实验：明确APAP的发育毒性

卵裂期胚胎：100μM APAP暴露后，人类卵裂期胚胎（D2~D3）发育至D5时细胞数减少20%，且无明显形态异常（仅发育延迟）；200μM APAP则导致细胞核碎裂，胚胎直接死亡；

囊胚期胚胎：100μM APAP暴露6小时后，可识别ICM的囊胚比例从80%降至50%，ICM细胞的EdU掺入量减少30%（DNA合成下降）；200μM APAP时，ICM细胞EdU阳性率进一步下降至40%，提示即使短期暴露也会损伤胚胎pluripotent细胞库。

四、临床启示：备孕女性需谨慎使用对乙酰氨基酚

▌1. 重新审视“孕期安全用药”认知

长期以来，对乙酰氨基酚被FDA、EMA列为“孕期B类药物”，但本研究提示：在胚胎发育最敏感的PID阶段（受孕后1~7天，常早于临床妊娠诊断），常规剂量的对乙酰氨基酚即可通过子宫液、子宫内膜组织作用于胚胎，可能通过三种途径导致妊娠失败：

高剂量（≥200μM）：直接导致胚胎死亡；

中剂量（25~100μM）：延迟胚胎发育，造成胚胎-子宫内膜着床不同步（着床失败主因）；

低剂量（

▌2. 临床用药建议

备孕女性：若存在疼痛/发热症状，优先选择物理降温或非药物干预；必须用药时，应短期、低剂量使用（避免每日>3g），并避开排卵期前后（PID关键期）；

临床咨询：医生需告知备孕女性APAP的潜在风险，避免“无限制使用”；对反复着床失败患者，可询问近期APAP使用史；

环境暴露关注：APAP是环境污染物，需注意饮用水安全，减少非必要用药。

五、结语

该研究通过跨物种、多维度实验，首次证实对乙酰氨基酚可通过抑制RNR干扰着床前胚胎发育，且临床常规剂量即可达到风险浓度。这一发现不仅填补了“早期胚胎丢失环境诱因”的认知空白，更对孕期用药安全指南的更新具有重要意义。对于妇产科医生而言，需重新评估对乙酰氨基酚在备孕及孕早期的使用指征；对于备孕女性，应提高对“非处方药物潜在风险”的警惕。未来，随着更多临床证据的积累，有望建立更精准的孕期镇痛用药规范，降低环境因素导致的早期胚胎丢失风险。

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来源：医学界妇产科频道