黄海雯教授剖析非霍奇金淋巴瘤最新治疗策略—CMOP±R方案联合新药

摘要：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，苏州大学附属第一医院黄海雯教授团队的3项研究被大会收录进行壁报交流（P1676、P31

编者按：2024年12月7日至10日，第66届美国血液学会（ASH）年会在美国圣迭戈隆重召开，全球血液学专家学者齐聚一堂，共同对血液领域最新研究进展进行深入探讨与交流。在本届大会上，苏州大学附属第一医院黄海雯教授团队的3项研究被大会收录进行壁报交流（P1676、P3113、P4442）。《血液时讯》特邀请黄海雯教授在ASH现场第一时间与广大同道分享研究成果及其临床意义。

黄海雯教授在ASH 2024会议现场

II期临床研究以米托蒽醌脂质体替代多柔比星组成 CMOP±R 方案一线治疗非霍奇金淋巴瘤，心脏毒副反应小且疗效不劣于 R-CHOP 方案。

NK/T 细胞淋巴瘤回顾性分析显示大多数患者的肿瘤主要累及鼻咽部，且疾病的分期越晚，患者的预后往往越差，门冬酰胺酶联合新型靶向药可增效。

晚期高危 NK/T 细胞淋巴瘤患者，完全缓解者自体造血干细胞移植即可，未完全缓解者可能需异基因造血干细胞移植。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：本次ASH上，您的三项研究分别聚焦于非霍奇金淋巴瘤（NHL）一线治疗和结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的临床特征与移植策略。首先，请您谈谈CMOP±R方案作为非霍奇金淋巴瘤的一线治疗相对于传统治疗有何突破或优势？

黄海雯教授：这是一项II期临床研究，其焦点为非霍奇金淋巴瘤患者的治疗方案。尽管CHOP治疗方案作为经典疗法已被广泛采纳，但其中的多柔比星存在局限性，特别是其心脏毒副反应难以完全规避。目前，米托蒽醌脂质体已获准用于治疗复发/难治性T细胞淋巴瘤。本研究的目标是探讨米托蒽醌脂质体在一线治疗非霍奇金淋巴瘤中的应用，以期取代多柔比星，并评估CMOP±R方案是否能提供更优的治疗效果，同时相对降低副作用。

根据这项II期临床研究的数据，采用米托蒽醌脂质体替代多柔比星作为一线治疗，截至目前患者未出现明显的心脏毒副反应。在疗效评估方面，客观缓解率（ORR）高达96.8%，完全缓解（CR）率也超过了77%。

研究团队还将这些数据与POLARIX研究中R-CHOP方案的数据进行了匹配调整间接治疗比较（MAIC）。分析结果显示，本研究的方案在疗效方面并不逊色于R-CHOP方案。此外，本研究纳入的患者中，不乏国际预后指数（IPI）评分3~5分的高危病例（51.2%）。对于这类患者，CMOP±R方案同样展现出了与R-CHOP方案相似的疗效。

因此，纳入米托蒽醌脂质体作为一线治疗的首要优势在于其心脏毒副反应相对较小。其次，根据当前研究数据，其疗效并不劣于R±CHOP方案。

P3113：环磷酰胺、盐酸米托蒽醌脂质体、长春新碱和泼尼松方案联合或不联合利妥昔单抗（CMOP±R）作为非霍奇金淋巴瘤一线治疗的高效性：一项II期临床试验及匹配调整间接治疗比较（MAIC）分析

摘要：非霍奇金淋巴瘤（NHL）是血液学领域的一大挑战，尽管治疗方案有所进展，但其死亡率仍然较高。国际预后指数（IPI）评分较高的患者经常经历疾病复发或难治性疾病。CMOP方案，包括环磷酰胺、盐酸米托蒽醌脂质体、长春新碱和泼尼松，在最近的一项研究中已被证明对新诊断的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）有效。然而，其在其他NHL亚型中的疗效仍不确定。本研究旨在评估CMOP±R方案作为新诊断NHL患者一线治疗的疗效和安全性。

方法：这是一项前瞻性、单臂、开放标签、多中心的II期研究，纳入了新诊断的NHL成人患者。患者每四周接受一次CMOP±R方案治疗，最多六个周期，或直至疾病进展或出现不可接受的毒性。主要终点是诱导治疗后的客观缓解率（ORR）。次要终点包括无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。使用未锚定的MAIC，根据患者数据进行加权以匹配POLARIX试验的总体基线特征，进行比较结果分析。不良事件根据国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI-CTCAE）5.0版进行分类。本研究已在www.chictr.org.cn注册（ChiCTR2300074073）。

结果：在2022年12月7日至2024年4月17日期间，共入组了39例符合条件的患者。这些患者的中位年龄为59岁（范围：32-76岁）。其中，84.6%的患者处于疾病晚期（III期：17.9%，IV期：66.7%），51.2%的患者IPI评分≥3。

在中位随访时间为9.0个月（范围：0.3-19.3个月）的期中分析中，31例患者符合最佳疗效评估标准。30例患者达到客观缓解，ORR为96.8%。24例患者达到完全缓解（CRR为77.4%）。4例患者疾病进展。观察到4例死亡，其中3例为非复发死亡。在DLBCL患者的MAIC分析中，CMOP±R与R-CHOP（加权ORR：94.6% vs. 83.8%，P=0.126；加权CRR：82.2% vs 74.0%，P=0.485）或pola-R-CHP组（加权ORR：94.6% vs 85.5%，P=0.196；加权CRR：82.2% vs. 78.0%，P=0.721）相比，实现了略有改善的缓解。

在亚组分析中，IPI评分较高（3-5）的患者表现出高ORR（100%）和CRR（87.5%）。DLBCL患者的ORR为91.7%（11/12），PTCL患者的ORR为100%（8/8）。DLBCL和PTCL患者的CRR分别为83.3%（10/12）和75%（6/8）。

最常见的3-4级治疗相关不良事件是白细胞减少症（25.6%）、中性粒细胞减少症（35.9%）和淋巴细胞减少症（41.0%）。51.3%和33.3%的患者分别观察到贫血和血小板减少症，但3级以上发生率较低。心脏评估显示左心室射血分数正常（中位值：63.5%，范围：58.0%～72.0%），肌酸激酶MB水平正常。此外，未出现心房颤动或严重心律失常病例。

结论：CMOP±R方案作为NHL的一线治疗，尤其是晚期疾病患者，表现出显著的疗效，同时保持了可控的安全性。基于MAIC结果，CMOP±R在DLBCL患者中表现出良好的反应。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：您的两项结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）的研究显示了不同临床特征和治疗方式对患者的影响。请问，在ENKTL领域，针对新型药物和造血干细胞移植的发展方向以及二者结合应用，您有哪些展望？同时，如何根据患者个体差异更精准地应用治疗，以提高疗效并减少不良反应？

黄海雯教授：本研究对我们中心过去10年间NK/T细胞淋巴瘤的病例数据进行了深入的回顾性分析。结果显示，大多数患者的肿瘤主要累及鼻咽部，且疾病的分期越晚，患者的预后往往越差。尤为值得关注的是，在晚期且伴有骨髓受累的患者群体中，EB病毒阳性的检出率显著上升。

在治疗方面，门冬酰胺酶作为一线治疗药物，其重要性依然不容忽视。同时，当门冬酰胺酶与新型靶向药物，如PD-1单抗、HDAC抑制剂西达本胺等联合使用时，能够进一步显著提升治疗效果。

针对晚期高危患者，我们期望通过移植治疗来巩固疗效，从而提高患者的生存率。针对移植方式的选择，我们的研究结果揭示，对于已经获得完全缓解的患者，实施自体造血干细胞移植便足以满足治疗需求。虽然当前指南对于选择自体移植还是异基因移植并未给出明确推荐，但从我们的研究数据来看，如果一线治疗中加入了新型药物并获得了良好疗效，或患者已达到完全缓解状态，那么自体移植便已足够。相比之下，异基因移植并未能进一步提升疗效，且其毒副反应相对更高。然而，对于未能达到完全缓解的患者而言，可能仍需进行异基因造血干细胞移植，以争取获得长期生存的机会。

因此，关于NK/T细胞淋巴瘤的治疗策略，我们需要细致关注疾病的分层及危险程度。对于处于晚期或伴有骨髓受累的患者，建议在后续治疗中采用自体造血干细胞移植以巩固治疗效果。而对于那些未达到完全缓解的高危群体，无论其疾病是否已进展至晚期，这类患者的预后往往不容乐观。针对这部分患者，异基因造血干细胞移植或许能成为一个更为优越的治疗选择。

P1676：在新型药物时代104例结外NK/T细胞淋巴瘤初治患者的临床特征与治疗结果

目的：结外NK/T细胞淋巴瘤（ENKTL）是一种侵袭性恶性肿瘤，发病率较低，且缺乏标准化治疗方案。本研究旨在详细描述104例接受原发性治疗的ENKTL患者的临床特征，评估以门冬酰胺酶为基础的化疗（联合或不联合新型药物，如PD-1抗体和组蛋白去乙酰化酶抑制剂，如西达本胺）的疗效，并比较这些患者中自体造血干细胞移植（ASCT）与异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的结果。

方法：纳入2011年1月至2023年6月期间在我中心首次接受治疗且具有完整治疗记录的ENKTL患者。对于分类变量的组间差异比较，采用皮尔逊卡方检验或Fisher精确检验；对于连续变量的组间差异比较，采用t检验或Mann-Whitney U检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并使用log-rank检验比较差异。采用Cox比例风险模型进行多变量回归分析。

结果：本研究队列包括104例ENKTL患者，中位年龄为50岁（36-60岁），男性占多数（62.5%）。鼻腔受累是最常见的临床表现，见于86例患者（82.7%）。18例患者（17.3%）被诊断为原发性结外ENKTL，其中8例以皮肤结节或溃疡为最初临床表现，5例以腹痛或肠穿孔为最初临床表现。根据Ann Arbor分期系统，有33例患者为I期，39例为II期，8例为III期，24例为IV期。根据PINK评分，患者被分为低风险组（48例）、中风险组（33例）和高风险组（23例）。与局限性疾病患者相比，晚期患者EBV-DNA阳性率更高（67% vs. 18%，PP

93例患者可评估最终疗效。与单独使用门冬酰胺酶为基础的化疗方案（n=45）相比，联合新型药物（n=48）的方案在总缓解率（ORR，96% vs 80%，P=0.0496）和完全缓解率（CRR，91% vs 73%，P=0.0483）方面表现出更优的疗效。

中位随访时间为759天，所有患者的2年总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）分别为83%和69%，局限期疾病患者的OS和PFS分别为92%和77%，晚期疾病患者的OS和PFS分别为65%和54%。晚期疾病患者EBV-DNA阳性比例高于局限期疾病患者，在多变量分析中，EBV-DNA是影响生存的独立预后因素。骨髓受累和治疗前ECOG评分≥2是影响OS和PFS的独立风险因素。此外，一线治疗联合新药是OS和PFS的独立有利预后因素。

在56例接受HSCT的患者中，allo-HSCT组（n=22）的非复发死亡率（NRM）更高，且更可能在移植前患有晚期疾病和骨髓受累。auto-HSCT组（n=34）的3年复发率（CIR）更高，但对于移植前达到完全缓解（CR）的患者，allo-HSCT组的OS更好。对于接受化疗后达到CR的晚期ENKTL患者，ASCT和allo-HSCT均能有效改善OS和PFS。年轻且骨髓受累的患者可能从allo-HSCT中获益，而年龄较大且无骨髓受累的患者可能选择ASCT。

结论：ENKTL主要影响中老年男性，结外表现提示增殖指数较高。以门冬酰胺酶为基础的化疗显著提高了生存率，且联合新型药物可增强治疗效果。移植前淋巴瘤控制对于移植结果至关重要，CR状态是独立的预后因素。对于达到CR的晚期ENKTL患者，ASCT和allo-HSCT均是可行的选择，具体选择应根据患者特定因素和疾病特征进行指导。

P4442：自体与异基因造血干细胞移植治疗56例晚期高危结外NK/T细胞淋巴瘤的研究

背景：结外NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见且高度侵袭性的非霍奇金淋巴瘤（NHL），具有药物耐药性和预后不良的特点。对于晚期高危患者，指南建议在一线诱导治疗后采用造血干细胞移植（HSCT）作为巩固治疗，但并未明确应使用自体移植（auto-HSCT）还是异基因移植（allo-HSCT）。既往研究未全面纳入接受auto-HSCT和allo-HSCT的ENKTL患者，也很少比较这两种移植方式的疗效差异，因此移植类型的选择尚不明确。我们开展了一项回顾性研究，以评估接受auto-HSCT或allo-HSCT的ENKTL患者的生存结局。

结果：我们收集了2011年1月至2023年3月期间在我们中心接受HSCT的ENKTL患者的临床数据。共纳入56例ENKTL患者，其中34例（60.7%）接受自体造血干细胞移植，22例（39.2%）接受异基因造血干细胞移植。主要终点为总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），次要终点包括复发累积发生率（CIR）和非复发死亡率（NRM）。

研究纳入的56例ENKTL患者中，34例接受了自体造血干细胞移植，22例接受了异基因造血干细胞移植。异基因移植组患者中，疾病进展（95% vs. 62%，P=0.004）、骨髓浸润（40.9% vs. 5.9%，P=0.002）和移植前非完全缓解（CR）状态（45.4% vs. 11.8%，P=0.009）的比例均高于自体移植组，而两组在其他临床特征方面无显著差异。

异基因移植组的非复发死亡率高于自体移植组（31.8% vs. 0%，PP=0.0499）。自体移植组和异基因移植组的3年总生存期分别为92%和59%（P=0.002），而无进展生存期无显著差异（自体移植组为73%，异基因移植组为59%，P=0.29）。移植前疾病状态为CR和非CR患者的OS和PFS存在显著差异，CR患者的3年OS为89%，非CR患者为50%；CR患者的3年PFS为76%，非CR患者为43%（PP=0.009，分别）。

在移植后处于CR的晚期患者中，自体移植组有18例，异基因移植组有12例。自体移植组和异基因移植组的1年非复发死亡率无显著差异（P=0.078），分别为0%和16.7%。两组的3年复发累积发生率存在显著差异（P=0.042），自体移植组为26.7%，异基因移植组为0%。然而，两组的OS和PFS无统计学差异（P=0.53），自体移植组的3年OS为85.9%，异基因移植组为83.3%；自体移植组的3年PFS为73.3%，异基因移植组为83.3%。

结论：移植前淋巴瘤的控制是决定移植结局的关键因素，达到CR是生存的独立有利因素。对于化疗后达到CR的晚期ENKTL患者，auto-HSCT和allo-HSCT均能有效改善OS和PFS。考虑到成本、不良反应和移植后的生活质量，对于已达到完全缓解的患者，自体移植可能是一个合适的选择。鉴于病例数量有限，这些结果有待更大样本量的研究进一步证实。

《肿瘤瞭望-血液时讯》：这三项研究为淋巴瘤的治疗领域提供了重要依据，但从研究成果到临床广泛应用往往存在一定差距。您认为未来我们应如何使更多患者受益？

黄海雯教授：我所介绍的两项关于NK/T细胞淋巴瘤的研究均采用了回顾性分析方法，这些研究依托真实世界的临床数据，在一定程度上揭示了该疾病的特定特征及其治疗规律。

另外，关于一线治疗中CMOP±R方案的应用效果，我们此次公布的是一项II期临床研究的结果。然而，必须指出的是，II期临床研究的数据在证据等级上存在一定的局限性。鉴于此，我们已着手开展了三期临床研究，旨在进一步验证和巩固当前的研究成果。如果三期临床研究的数据能够再次有力证实CMOP±R方案的显著疗效，那么这一治疗策略的证据等级无疑将得到显著提升，进而为临床医生提供更加坚实可靠、具有实际指导意义的参考依据。