只降低LDL-C已经不够！脂蛋白(a)或成降脂治疗新靶点

摘要：对于升高的LDL-C水平，尤其是ASCVD风险升高时，临床实践指南已给出明确的管理建议。然而，对于Lp(a)的管理，目前临床实践指南中的建议尚不够明确或统一。

*仅供医学专业人士阅读参考

撰文：鹿其临

我们知道，低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)[Lp(a)]都与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）发生的风险相关。

对于升高的LDL-C水平，尤其是ASCVD风险升高时，临床实践指南已给出明确的管理建议。然而，对于Lp(a)的管理，目前临床实践指南中的建议尚不够明确或统一。

既往研究表明，即便LDL-C含量相对较低或有中高强度他汀类药物治疗背景，ASCVD风险仍与Lp(a)水平升高独立相关。而他汀类药物不会降低Lp(a)水平，反而可能会增加Lp(a)水平，可见单纯应用他汀类药物对ASCVD风险的控制显然不足。美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）指南建议将Lp(a)水平升高作为整体风险评估的风险增强剂，用以指导他汀类药物和其他降脂疗法的使用。欧洲心脏病学会（ESC）/欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）、加拿大心血管学会（CCS）和最近的国家脂质协会指南则建议对所有成年人进行一次Lp(a)水平测量，旨在在Lp(a)水平升高时更积极地解决LDL-C水平问题，以抵消Lp(a)介导的风险。

事实上Lp(a)的作用并非如此简单。尤其随着近年来Lp(a)靶向治疗的出现，Lp(a)的重要性在预防、治疗ASCVD中日益显现。

LDL-C的降低不能抵消Lp(a)带来的风险

近期，一项研究对6项安慰剂对照他汀类药物试验的27658名参与者进行了参与者水平的荟萃分析[1]，以确定安慰剂或他汀类药物治疗患者的基线Lp(a)、治疗后LDL-C水平分别与ASCVD风险之间的持续相关性，这项研究进一步证实，Lp(a)和LDL-C升高均是ASCVD的独立危险因素。

该研究发现，基线时Lp(a)和LDL-C水平均与ASCVD总体风险独立相关[Lp(a)每标准差（SD）风险比（HR）1.07，95%置信区间（CI）1.04-1.10，P

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安慰剂治疗的患者中，Lp(a)和LDL-C均与ASCVD风险显著相关[Lp(a)每SD HR 1.05，95%CI 1.01-1.10，P=0.013；LDL-C每SD HR 1.08，95%CI 1.03-1.14，P=0.002]。他汀类药物治疗的患者中，Lp(a)与ASCVD风险仍然显著相关（每SD HR 1.08，95%CI 1.04-1.11，P以参与者与基线Lp(a)水平相关的ASCVD风险在多变量校正模型中连续建模，Lp(a)5mg/dl为中心，发现高于此水平时，安慰剂和他汀类药物治疗与Lp(a)相关的风险均呈对数线性增加（图1），而Lp(a)和LDL-C之间的乘法相互作用并不显著（P=0.125）。

图1 安慰剂（左）和他汀类药物（右）治疗患者中基线Lp(a)水平与ASCVD风险之间的关系该研究再根据患者的基线Lp(a)水平和他汀类药物治疗后达到的LDL-C水平进行分组，基线Lp(a)水平以50mg/dl为分界分成2组，治疗后LDL-C水平按四分位距（Q）分为Q1（＜77.34mg/dl）、Q2（77.34-109.44mg/dl）、Q3（109.82-140.37mg/dl）、Q4（＞140.76mg/dl）4组。与基线Lp(a)≤50mg/dl和治疗后LDL-C Q1的患者相比，基线Lp(a)≤50mg/dl和治疗后LDL-C Q4的患者ASCVD风险增加，HR为1.41（95%CI 1.17-1.70）；基线Lp(a)＞50mg/dl和治疗后LDL-C Q1的患者ASCVD风险也增加，HR为1.38（95%CI 1.06-1.79）；基线Lp(a)＞50mg/dl和治疗后LDL-C Q1的患者ASCVD风险增加更甚，HR为1.90（95%CI 1.46-2.48）。总的来说，LDL-C和Lp(a)水平越高，观察到的事件发生率也越高（图2上）。当使用随访时的Lp(a)水平代替基线Lp(a)时也观察到类似的结果，当Lp(a)升高时，总体HR更高，其中，Lp(a)＞50mg/dl和治疗后LDL-C Q4的患者的ASCVD风险大增，HR为2.13（95%CI 1.65-2.75）。该研究还根据他汀类药物治疗后LDL-C的变化绝对值进行了分组，在基线Lp(a)≤50mg/dl的患者中，LDL-C降低绝对值较小的患者ASCVD风险增加，Q4的HR为1.52（95%CI 1.25-1.85）。但当基线Lp(a)＞50mg/dl时，即使是LDL-C降低绝对值较大的患者ASCVD风险仍明显增加，其中Q1的HR就达1.28（95%CI 1.09-1.50）（图2下）。

图2 根据基线脂蛋白(a)和治疗后LDL-C水平进行分组后的受试者的ASCVD风险从这项荟萃分析的结果可见，Lp(a)和LDL-C水平是独立和叠加的心血管危险因素，LDL-C的显著降低并不能抵消Lp(a)介导的风险，这说明了在未来强调Lp(a)检测并将其纳入心血管风险评估的必要性，并在靶向Lp(a)的临床试验中考虑不同LDL-C水平对ASCVD风险的影响。尽管他汀类药物是最常用降脂药，可降低LDL-C水平，但是不能降低Lp(a)水平，还可能使Lp(a)水平轻度升高。尽管降脂药物PCSK9i具有降低Lp(a)的作用，但效果远低于对LDL-C的作用，除PCSK9i外目前的降脂药物均未能充分降低Lp(a)水平[2]。能够特异性有效降低Lp(a)水平的化合物正在开发当中，其中值得期待的是RNA导向疗法，该方法靶向编码载脂蛋白A[apo(a)]的Lp(a) mRNA，能特异性、有效地降低Lp(a)。目前Pelacarsen、Olpasiran、Lepodisiran三种Lp(a)药物已进入Ⅲ期临床试验阶段，近期Muvalaplin、Zerlasiran两种药物也公布了Ⅱ期临床试验的结果，总的来说这些药物都具有降低Lp(a)的治疗潜力，未来的结果值得期待。

小拓展

参考文献：[1]Bhatia HS, Wandel S, Willeit P, Lesogor A, Bailey K, Ridker PM, Nestel P, Simes J, Tonkin A, Schwartz GG, Colhoun H, Wanner C, Tsimikas S. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol-Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. 2024 Nov 4. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556. Epub ahead of print. PMID: 39492722.[2]Boffa MB, Koschinsky ML. Lipoprotein(a) and cardiovascular disease. Biochem J. 2024 Oct 2;481(19):1277-1296. doi: 10.1042/BCJ20240037. PMID: 39302109; PMCID: PMC11555715.*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。