摘要：作为全球血液学领域最负盛名的国际学术盛会之一，美国血液学会（ASH）年会，聚焦血液肿瘤临床诊疗的热点问题和发展趋势，每年均吸引着全球范围内众多顶尖专家学者共襄盛举，第66届ASH年会已于今年12月7日-10日在美国圣迭戈顺利召开。
作为全球血液学领域最负盛名的国际学术盛会之一，美国血液学会（ASH）年会，聚焦血液肿瘤临床诊疗的热点问题和发展趋势，每年均吸引着全球范围内众多顶尖专家学者共襄盛举，第66届ASH年会已于今年12月7日-10日在美国圣迭戈顺利召开。
“双抗新势立”访谈栏目，携手血液肿瘤领域知名专家开展前沿探讨，全面洞见双特异性抗体治疗复发/难治性MM（RRMM）新生态。
在此次会议期间，双抗治疗MM作为热点聚焦话题，吸引了众多专业目光，有众多研究进展相继披露。值此之际，医脉通特邀苏州大学附属第一医院傅琤琤教授与中国MajesTEC-1研究的Leading PI四川大学华西医院牛挺教授参与访谈，就MM治疗相关进展、BCMA×CD3双抗（特立妥单抗）等双抗的治疗现状及用药管理发表真知灼见。
1. 近几年，双抗作为新型肿瘤免疫疗法受到了广泛关注，其在国外真实世界研究中成果斐然。从今年ASH年会目前披露的信息来看，双抗治疗MM在真实世界中疗效如何？
傅琤琤教授
1，分析比较了2022年7月至2024年1月接受双抗治疗的201例RRMM患者（148例应用特立妥单抗治疗，53例应用elranatamab治疗）以及2017年1月至2021年12月接受治疗的162例对照患者疗效。双抗治疗组中，72.1%的患者为五药难治，79.1%的患者存在MM骨病，22.9%的患者存在高危细胞遗传学。研究发现，特立妥单抗和elranatamab缓解率相似，完全缓解（CR）率分别为33.1%和37.7%，非常好的部分缓解（VGPR）率为15.5%和7.5%，部分缓解（PR）率为16.2%和17%，疾病稳定或进展（SD/PD）率为35.1%和37.7%。
特立妥单抗在患者生存获益方面显著优于elranatamab，12个月的总生存（OS）率分别为73%与54%（P
牛挺教授
我们中心特立妥单抗单药治疗RRMM的临床研究中入组了两例受试者，其中一例伴有髓外病变的高危RRMM患者经特立妥单抗治疗后达到严格意义的CR（sCR），目前该患者还在持续用药，其sCR持续时间已超过1年2个月。细胞因子释放综合征（CRS）发生率是100%，但仅为1-2级，没有观察到神经系统毒性。
我们中心还进行了特立妥单抗联合治疗的临床研究，入组了4例患者，其中2例作为试验组，试验组患者经特立妥单抗联合方案治疗后均达sCR。尽管CRS发生率为100%，但均为1-2级，且未观察到神经毒性。
在特立妥单抗真正走进中国临床后，我们中心为一例正在进行规律血透的肾功能不全的高危RRMM患者使用了特立妥单抗进行治疗。治疗过程中安全性良好，未观察到神经毒性，患者仅发生1级CRS。疗效方面，在使用特立妥单抗一周后患者血游离轻链下降＞70%，该患者目前仍在持续治疗之中。
2. 特立妥单抗在MM治疗中疗效良好，同时，其在虚弱和高危等特殊人群中的疗效与安全性数据也有公布。您能否结合这些数据，谈谈特立妥单抗在不同人群中应用的疗效及安全性如何呢？
牛挺教授
Oral 704报告了首个评估特立妥单抗在虚弱老年RRMM中应用疗效的真实世界研究研究共纳入81例患者，中位年龄76岁，其中35%的患者ECOG评分≥2分。分别有27%和73%的患者被归至健康组和虚弱组，虚弱组中有42%的患者属于高度虚弱（ECOG评分≥3分）。健康组和虚弱组分别有67%和43%的患者存在包括1q增益/扩增在内的高危细胞遗传学因素，中位既往治疗线数分别为7线和5线、三重难治性患者分别占81%和88%、肌酐清除率（CrCl）＜30%的患者分别占5%和15%。
安全性方面，健康组和虚弱组分别有55%和47%的患者出现所有级别的CRS；分别有9%和14%的患者出现免疫效应细胞相关神经毒性（ICANS）；45%和59%的患者发生感染，其中≥3级感染的发生率为9%和23%，大部分患者接受了IVIG治疗。虚弱老年患者有出现2级CRS、≥2级ICANS以及≥3级感染更高发生率的倾向，与MajesTEC-1研究结果相似。
疗效方面，健康组和虚弱组患者客观缓解率（ORR）分别为50%和66%。中位随访时间13.1个月，健康组和虚弱组患者的12个月PFS率分别为47.6%和42.4%；12个月OS率分别为64.9%和61.5%。
研究结果表明，特立妥单抗无论在健康和虚弱的老年患者中均能保持其疗效，且着重强调，BCMA×CD3双抗用于虚弱老年患者安全性良好，为了进一步提升治疗结果，可能还需要额外给予积极主动的支持性护理。
3. 据悉，今年ASH年会中披露了，国际上针对双抗不同给药方案的相关研究数据。其中是否存在令您印象深刻的研究？可否请您简单分享？
傅琤琤教授
Poster 4734回顾性分析了重复递增剂量（SUD）的临床评估以及MajesTEC-1研究中特立妥单抗给药间隔>28天后对CRS的影响3。在MajesTCE-1推荐的2期剂量下，患者使用先前建立的群体药代动力学（PopPK）模型来确定药物血清浓度不低于SUD 1和SUD 2水平的最长时间间隔。模型显示，特立妥单抗1.5mg/kg每周一次（Q1W）和Q2W给药后，间隔62天和111天后估计的中位血清浓度约为SUD 2（0.3 mg/kg）和SUD 1（0.06 mg/kg）。基于PopPK模型估计的时间间隔应用于MajesTCE-1的回顾性临床研究，评估延长给药间隔（>28-62天、≥63-111天和≥112天）的重复SUD和CRS发生情况。
研究显示在给药间隔＞28天后重新开始使用特立妥单抗时，CRS的发生率较低。61例患者中有2例发生CRS（1-2级），并在>28-62天的给药间隔后重新开始并重复SUD。在61例给药间隔延长的患者中，有59例在重新开始用药时未出现CRS。研究结果表明当SUD中断＞62天，经过长时间的治疗中断后，可以以最小的CRS风险重新开始特立妥单抗治疗。该研究为重新开始特立妥单抗治疗时SUD的合适间隔提供了依据：如果维持剂量延迟≤62天，就按照最后一次的维持剂量和用药时间表继续使用特立妥单抗；如果延迟63-111天，就重复SUD 2重新开始使用特立妥单抗；如果延迟超过111天，就重复SUD 1重新开始使用特立妥单抗。
牛挺教授
Poster 2394中研究探索了特立妥单抗和talquetamab（塔奎妥单抗）在MM患者中的流行治疗模式4。研究纳入了2021年1月至2024年6月期间接受特立妥单抗治疗的501例患者，中位年龄为70岁。特立妥单抗的中位治疗持续时间为3.9个月，最常见的递增给药方案是0-2-4（41%）和0-3-6（15%）。特立妥单抗的总体给药次数中，有54%为Q1W给药。然而，随着治疗持续时间的增加，在接受了特立妥单抗治疗的患者中观察到替代给药模式，例如Q2W（16%）、Q4W（3%）和>Q4W（1%）。在2023年9月至2024年6月期间，共108例患者接受了talquetamab治疗，中位年龄为66岁，最常见的递增给药方案是0-2-4（33%）和0-3-6（21%）。talquetamab主要以Q2W（51%）给药。
4. 当新型免疫药物在全球各地上市时，加强患者的用药管理，进一步提升患者的生存获益至关重要。请您结合ASH年会上的国际经验，谈谈如何优化特立妥单抗在中国的安全性管理策略？
牛挺教授
Oral 256中报告的多中心研究分析了IVIG对特立妥单抗抗感染并发症的影响5。研究共纳入168例RRMM患者，中位随访时间达到8.5个月，患者的中位年龄为70岁，42%的患者接受了IVIG治疗，大部分为一级预防（开始特立妥单抗治疗后的前60天内或首次记录到感染之前的任何时间接受IVIG）。二级IVIG预防定义为在特立妥单抗开始前接受IVIG。IVIG最常见的给药方案是Q4W 0.4mg/kg。181例患者中有92例发生感染，其中53%为细菌感染，42%为病毒感染。所有感染中有55%≥3级，57%的患者需要住院治疗。所有级别感染的3个月累积发生率为43%，≥3级感染为23%。此外，未接受IVIG的患者、一级和二级IVIG预防患者所有级别感染的3个月累积发生率分别为49%、36%和38%（P=0.24）。单变量分析中，与未接受IVIG相比，在过去30天内接受过IVIG感染风险降低0.59倍（P=0.018），IVIG对早期细菌感染的影响更强（P=0.005）。多变量分析中与感染风险增加相关的其它因素包括使用托珠单抗治疗CRS（HR=1.54，P=0.019）和既往感染（HR=1.30，P≤0.001）。
研究结果表明，一级IVIG预防可降低接受特立妥治疗的患者发生高级别感染的风险。在开始特立妥单抗治疗后的前30天内给予IVIG可能会降低高级别感染和细菌感染的风险。
在我们的临床实践过程中，针对此类患者的不良事件管理，也会充分借鉴国际相关研究成果以及临床研究经验，为患者开展IVIG一级预防等感染预防措施，以降低高级别感染和细菌感染的风险。
傅琤琤教授
尽管特立妥单抗今年才刚走进中国临床，但在我们中心的使用过程中，已积极开展IVIG一级预防，目前尚未发现应用特立妥单抗的患者发生严重的细菌感染和中性粒细胞减少伴感染。在患者管理工作中，除了实施感染预防策略包括IVIG预防治疗之外，还需对患者可能携带的常见感染源进行严密监测。例如巨细胞病毒（CMV）感染、EB病毒感染、COVID-19的检测，以及对乙肝病毒携带者的病毒载量监测等。期望和各位同道共同努力，进一步强化对患者的感染预防力度，全方位保障患者的安全与健康。
小结
双特异性抗体技术作为生物医药领域的重大突破，推动了MM临床治疗的进步。其中，特立妥单抗基于MajesTEC-1研究，已顺利通过NMPA的审批，成为了全球首个获批的BCMA×CD3双特异性抗体。近期，Cancer在线报道了MajesTEC‐1研究中国队列的疗效数据，
患者中位随访15个月，中位治疗10.1个月。ORR、≥非常好的部分缓解率（≥VGPR）、≥CR率分别为76.9%、76.9%和57.7%，至首次缓解和≥CR的中位时间分别为1.4和6.3个月；在达到≥CR且有MRD样本的患者中，14/15（93.3%）患者达到MRD阴性，中位至首次MRD阴性时间为69天。12个月缓解持续（DOR）率、PFS率和总生存期（OS）率分别达到78.5%、68%和83.5%，特立妥单抗为中国RRMM患者带来了深且持久的缓解
，有效提升了患者生存获益随着时间的推移，在今年ASH年会上，特立妥单抗再次成为焦点，公布的数据显示了特立妥单抗在真实世界和特殊人群应用中与临床研究相似的疗效及良好安全性
，为其在临床实践中的应用提供了坚实的证据支持。另外在临床管理方面，研究表明特立妥单抗的给药间隔和剂量仍在优化，后续将为患者治疗提供更优方案的选择。目前特立妥单抗已在中国获批用于既往至少接受过三线治疗的RRMM成人患者，相信随着更多真实世界数据的积累以及用药管理的不断完善，RRMM患者将获得更佳的生存与更高的生活质量。专家简介
傅琤琤 教授
苏州大学附属第一医院血液科副主任，主任医师
副教授，博士生导师
中华医学会血液分会浆细胞学组副组长
中国医师协会血液分会骨髓瘤专家委员会委员
中国抗癌协会血液肿瘤分会委员
女医师协会靶向治疗专委会委员
女医师协会多发性骨髓瘤及相关疾病专业学组副组长
江苏省抗癌学会血液肿瘤分会，江苏省医学会血液分会，江苏省研究型医院协会浆细胞疾病学组组副组长
中国医药教育协会血液学专业委员会主任常务委员
亚太骨髓瘤网成员
国际骨髓瘤协会成员
作为项目负责人先后获江苏省卫生厅科教兴卫重点人才基金，国家自然科学基金、江苏省自然科学基金，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会基金。获得过教育部、科技部科技进步二等奖，江苏省新技术引进奖等。
牛挺 教授
医学博士，主任医师，教授，博士生导师，博士后合作导师
四川大学华西医院血液内科，主任，首届华西医院十大医师榜样
四川大学生物治疗全国重点实验室及生物治疗协同创新中心，主要研究者（PI）
四川大学转化医学国家重大科技基础设施（四川），主要研究者（PI）
中华医学会血液学分会，常委，淋巴细胞疾病学组，副组长
中国血液病专科联盟，副理事长
中国STAR工作组血液病学专科委员会，主任委员
中华医学会《国际输血及血液学杂志》，副总编辑
国家药品监督管理局药品审评中心及医疗器械技术审评中心，专家
国家血液病临床医学研究中心（NCRCH）四川省分中心，主任
国家血液内科专业质量控制中心（筹）工作组，专家，淋浆细胞疾病工作组，副组长
四川省肿瘤学会，副理事长，血液肿瘤分会，主任委员
四川省干细胞技术与细胞治疗协会，副会长，血液学分会，会长
四川省医学会血液学分会，候任主任委员
参考文献：
1. Jeremie Zerbit, PharmD, PhD, et al. 2024 ASH. Poster 5141.
2. Hira Mian, MD, et al. 2024 ASH. Oral 704.
3. Niels W.C.J. van de Donk, MD, PhD, et al. 2024 ASH. Poster 4734.
4. Farheen Chunara, et al. 2024 ASH. Poster 2394.
5. Heloise Cheruvalath, et al. 2024 ASH. Oral 256.
6. Cai Z, Xia Z, He A‐L, et al. Efficacy, safety, and pharmacokinetics of teclistamab in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma from the China cohort of MajesTEC‐1. Cancer. 2024;1‐10.
编辑：Nunu
审校：Evelyn
排版：Cherry
执行：Cherry
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来源：灵科超声波
