撰文│廖联明编辑│毕紫娟审校│汤红明转载需获取授权，请至后台留言全文1300余字，预计阅读5分钟【据《Stem Cell Reports》2025年8月报道】题：利用人类诱导多能干细胞模拟高、低多基因风险的常见阿尔茨海默病：一项大规模研究资源（英国 卡迪夫大学英国痴呆症研究所 作者Emily Maguire等）。阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是全球最主要的神经退行性疾病，核心症状为认知衰退、记忆丧失，且具有显著遗传倾向。全基因组关联研究已发现70多个与 AD相关基因变异，涉及免疫反应、补体通路、内吞作用、脂质运输等多个生物学过程，其中载脂蛋白 Eε4（APOE ε4）是已知最强遗传风险因子。以往的AD研究模型存在明显局限：小鼠模型与人类差异大，结果难以转化；而基于家族性AD单基因突变的iPSC 模型，又无法模拟常见散发性AD的多基因遗传多样性。即便使用散发性AD患者的iPSC，也常因未进行多基因风险分层，而难以区分 “遗传风险驱动的表型” 与 “个体遗传背景噪音”。为解决这一难题，研究团队提出 “基于多基因风险评分（polygenic risk score，PRS）构建iPSC资源库” 的新策略。PRS通过整合所有已知AD相关基因变异的效应，为个体提供个性化遗传风险评分。研究团队从 “卡迪夫AD队列” （含6000余名经临床诊断的 AD患者及超过85岁以上认知健康对照，均具备完整临床与基因组数据）中筛选样本，最终成功生成109个高质量 iPSC系，并按 “全球AD多基因风险” 和 “补体通路特异性风险”分层，具体构成如下：全球AD多基因风险组（90个系）：含34例晚发AD（平均发病年龄72岁）、29例早发AD（平均发病年龄51岁）及27例认知健康对照（平均年龄80岁以上）。为减少 APOE基因的干扰，所有对照均为APOE ε3/3基因型，AD患者系也优先选择该基因型。补体通路特异性风险组（19个系）：含9例晚发AD患者系（平均发病年龄71岁）和10例认知健康对照系。旨在聚焦该通路（AD免疫异常的关键通路）的遗传效应。所有iPSC均源自捐赠者外周血单个核细胞，经仙台病毒载体重编程获得，并通过五重质控：无仙台病毒残留、无支原体污染、核型正常、高表达多能性标志物（TRA-1-60、NANOG）、且具备向三胚层分化的能力。每个iPSC系均关联了捐赠者详尽的认知评分、疾病进展及随访数据等，支持 “细胞实验 - 临床表型” 的联动分析。研究团队指出了该资源可在三大领域发挥关键作用：解析多基因风险驱动的细胞表型：将iPSC分化为AD相关的脑细胞类型（如神经元、星形胶质细胞、小胶质细胞等），比较高、低AD风险系差异，对比早、晚发AD患者的iPSC分化细胞，分析发病年龄与细胞表型严重程度的关联，或识别早发AD特有的分子特征。推动AD精准药物筛选：为不同遗传背景的iPSC系测试药物，评估 “遗传特异性疗效”，助力个性化治疗。为个性化医疗奠定基础：整合基因型与细胞实验数据，构建 “多基因风险 - 细胞反应” 预测模型，未来有望基于信息预测患者对特定治疗的反应。研究也存在局限性，如所有iPSC系均来源于英国白人，结论或难以推广至其他种族；此外，由于iPSC源自T细胞， T细胞受体区域存在缺失，不适合用于T细胞相关研究；同时，体外培养的iPSC分化细胞较年轻，缺乏衰老相关表观遗传修饰，可能无法完全模拟老年AD病理。针对这些不足，研究团队后续计划通过国际合作建立全球网络，推动资源共享。目前部分细胞系已可通过欧洲iPSC银行获取，非盈利机构也可经卡迪夫大学申请。摘要：撰文│廖联明编辑│毕紫娟审校│汤红明转载需获取授权，请至后台留言全文1300余字，预计阅读5分钟【据《Stem Cell Reports》2025年8月报道】题：利用人类诱导多能干细胞模拟高、低多基因风险的常见阿尔茨海默病：一项大规模研究资源（英国 卡迪夫大学
来源：小刘说科学
