摘要：2025年，第30届欧洲血液协会（EHA）年会在意大利米兰盛大召开。作为全球血液学领域的顶级盛会，本届大会吸引了来自世界各地的数千名专家学者，共收到近4000份摘要投稿。在众多研究中，一项关于新型三特异性抗体JNJ-79635322（JNJ-5322）的I期临
编者按：2025年，第30届欧洲血液协会（EHA）年会在意大利米兰盛大召开。作为全球血液学领域的顶级盛会，本届大会吸引了来自世界各地的数千名专家学者，共收到近4000份摘要投稿。在众多研究中，一项关于新型三特异性抗体JNJ-79635322（JNJ-5322）的I期临床研究（摘要号：S100）因其突破性的疗效，被大会主席团遴选为六项“杰出且足以改变领域”的重大研究之一，在全体会议上进行口头报告。该研究展示了JNJ-5322在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（Relapsed/Refractory Multiple Myeloma, RRMM）患者中的绝大潜力。
对于接受过蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单抗这三类主要药物治疗后复发的RRMM患者，其预后极差。一项名为Locomotion的前瞻性观察研究数据显示，这类患者的中位无进展生存期（Progression-Free Survival, PFS）仅为4.6个月，临床上存在巨大的未满足需求。 Rakesh Popat教授在报告中指出，尽管靶向B细胞成熟抗原（B-cell maturation antigen, BCMA）或G蛋白偶联受体C类5组D成员（G protein-coupled receptor, class C group 5 member D, GPRC5D）的CAR-T疗法和双特异性抗体已显著改善了患者预后，但仍需更有效、治疗负担更低的创新方案。
JNJ-5322：创新三靶点设计，精准“双重锁定”骨髓瘤细胞
JNJ-5322是一款结构新颖的下一代三特异性抗体，其创新之处在于拥有三个独特的结合域，能够同时靶向骨髓瘤细胞表面的两大抗原——BCMA和GPRC5D，以及T细胞表面的CD3分子。 Popat教授解释道：“这款抗体对BCMA和GPRC5D具有高亲和力结合，而对CD3的亲和力较低。这种设计带来了多重优势。”
首先，通过同时靶向BCMA和GPRC5D，JNJ-5322能够实现对骨髓瘤细胞的“双重锁定效应（double lockdown effect）”，极大地增强了抗体与肿瘤细胞结合的紧密性和特异性。其次，这种双靶点策略有望克服因单一抗原下调或丢失而产生的耐药机制，有效防止肿瘤的“抗原逃逸”。最后，低亲和力的CD3结合域设计旨在降低T细胞的过度激活，从而实现可控的细胞因子释放综合征（Cytokine Release Syndrome, CRS）特征，提升治疗的安全性。
I期研究设计与瞩目疗效：客观缓解率达100%，深度缓解持久
这项正在进行的I期研究旨在确定JNJ-5322的推荐II期剂量（Recommended Phase 2 Dose, RP2D）、评估其安全性并初步探索其疗效。研究共纳入147名经过多线治疗的RRMM患者。 最终确定的RP2D为5 mg单次爬坡剂量，随后每四周静脉注射100 mg。
在RP2D队列的36名患者中，中位年龄为67岁，既往接受治疗线数的中位数为4线。值得关注的是，为了清晰评估药物在“前线”应用的潜力，该研究重点纳入了对BCMA和GPRC5D靶向治疗初治的患者群体。
疗效数据显示，在RP2D（100 mg Q4W）剂量下，对于BCMA和GPRC5D靶向治疗初治的患者，总体客观缓解率（Overall Response Rate, ORR）达到了惊人的100%。反应深度同样令人印象深刻，96%的患者达到了非常好的部分缓解（Very Good Partial Response, VGPR）或更深层次的缓解，超过70%的患者实现了完全缓解（Complete Remission, CR）。药代动力学数据显示，药物半衰期长达17天，支持每四周一次的给药方案。
在11.6个月的中位随访时间内，RP2D队列的12个月PFS率高达95%，展示了持久的疾病控制能力。Popat教授在报告中展示的泳道图清晰地表明，绝大多数患者仍在持续接受治疗并维持缓解状态，疾病进展事件极少。
安全性分析：毒性可控，门诊治疗潜力巨大
在实现优异疗效的同时，JNJ-5322展现了可管理的安全性和良好的耐受性。CRS是T细胞重定向疗法中备受关注的毒性反应。数据显示，在RP2D剂量下，未使用预防性托珠单抗的患者CRS发生率为69%，且绝大多数为1级，无3级及以上事件。 而当加入预防性托珠单抗后，CRS发生率骤降至20%，且未观察到2级及以上事件，这为该疗法在门诊环境下的应用奠定了坚实基础。 在RP2D剂量下，未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）事件。
GPRC5D靶向疗法相关的口腔毒性（如味觉障碍、口干）和体重减轻是另一个临床痛点。Popat教授指出，JNJ-5322在这方面的表现优于同类双特异性抗体。数据显示，相关毒性主要为低级别，且体重减轻的发生率仅为6%，远低于Talquetamab报道的30%。在问答环节，他补充道，由于是每四周给药一次，患者的味觉障碍等副作用在下次给药前通常已有改善。
感染是需要重点管理的另一项不良事件，RP2D队列中3级及以上感染的发生率为33.3%。Popat教授强调，通过优化免疫球蛋白（IVIG）的补充和采取恰当的预防措施，感染风险是可控的。
专家观点与临床应用展望
在会议的讨论环节，现场专家就JNJ-5322的更多细节提出了问题。当被问及该抗体是否仍对单一抗原（BCMA或GPRC5D）下调的细胞有效时，Popat教授确认道：“这正是三特异性靶向设计的核心优势所在。即使肿瘤细胞下调了其中一个抗原，该疗法仍能通过另一个靶点实现细胞杀伤，我们希望这能有效预防肿瘤耐药性的产生。”
总结而言，Rakesh Popat教授表示：“JNJ-5322在RP2D剂量下，展示了可管理的安全性、优化的口腔毒性特征和极低的严重CRS风险。其在BCMA/GPRC5D初治患者中高达100%的ORR和95%的12个月PFS率，疗效媲美CAR-T细胞疗法，但它作为一种“即用型（off-the-shelf）”药物，具备在门诊环境中便捷给药的巨大潜力，有望为RRMM患者带来变革性的治疗选择。”
此次EHA大会上公布的JNJ-5322初步数据，无疑为深陷困境的RRMM患者带来了新的曙光。正如大会主席Martin Dreyling在开场所言，这些被选中的研究是真正能够“改变领域”的瑰宝。JNJ-5322凭借其创新的设计和卓越的数据，生动诠释了这一评价，也让全球血液学界对多发性骨髓瘤的未来治疗充满了期待。
来源：肿瘤瞭望
