摘要：在近日召开的国际血液学年会上，骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPN）领域的治疗进展备受瞩目。作为MPN的一种经典亚型，真性红细胞增多症（Essential Thrombocythemia, ET）的治疗在过去二十余
编者按：在近日召开的国际血液学年会上，骨髓增殖性肿瘤（Myeloproliferative Neoplasms, MPN）领域的治疗进展备受瞩目。作为MPN的一种经典亚型，真性红细胞增多症（Essential Thrombocythemia, ET）的治疗在过去二十余年间未有实质性突破。香港大学临床医学院的Harry Gill教授在全体会议（Plenary Presentation）上，代表全球59个研究中心的合作者，重磅发布了III期临床研究SURPASS-ET的关键数据。该研究证实，新型长效干扰素Ropeginterferon alfa-2b（下文简称Ropeginterferon）作为二线治疗，在疗效和安全性上全面优于传统药物阿那格雷，为高危ET患者带来了全新的治疗希望。
真性红细胞增多症（ET）是一种以血小板过度生成为特征的BCR-ABL阴性MPN，通常与JAK2、CALR或MPL基因突变相关。该疾病不仅会显著增加血栓及出血事件的风险，还存在向骨髓纤维化甚至急性髓系白血病转化的可能。目前，临床上的一线治疗以羟基脲等细胞减灭治疗为主，然而，部分患者因不耐受或抵抗而亟需更优的二线治疗方案。自1997年阿那格雷在美国获批以来，ET治疗领域长期缺乏创新药物。Ropeginterferon作为一种新型单分子聚乙二醇化干扰素，已在全球超过40个国家和地区获批用于治疗真性红细胞增多症（PV），其高效的细胞控制能力、良好的安全性及抗克隆活性已得到证实。为评估其在ET治疗中的潜力，SURPASS-ET研究应运而生。
SURPASS-ET研究设计：头对头验证二线治疗新策略
SURPASS-ET是一项随机、开放标签、多中心的III期临床试验，旨在直接比较Ropeginterferon与阿那格雷在高危ET患者中的疗效与安全性。研究共纳入174名对羟基脲不耐受或抵抗的成年高危ET患者，这些患者既往未接受过干扰素α治疗或经检测无抗Ropeginterferon抗体。
受试者被以1:1的比例随机分配至Ropeginterferon组或阿那格雷组。Ropeginterferon组：起始剂量为250微克，第2周增至350微克，从第4周起稳定在每两周500微克。阿那格雷组：遵循药品说明书的标准剂量给药，以维持理想的血细胞计数。
研究的主要终点是在治疗第9个月和第12个月时，达到改良版欧洲白血病网（European LeukemiaNet, ELN）定义的临床血液学缓解。该复合终点要求患者血小板计数低于400×109/L，白细胞计数低于9.5×109/L，同时伴有脾肿大等疾病相关症状的改善，且无血栓出血事件发生。关键次要终点则包括JAK2/CALR突变等位基因频率（VAF）的变化、症状改善情况、血栓事件发生率及安全性。
研究结果解读：Ropeginterferon在疗效与安全性上全面胜出
研究结果显示，SURPASS-ET成功达到了其主要终点。在治疗第12个月时，Ropeginterferon组的改良ELN缓解率高达42.9%，显著优于阿那格雷组的6%，差异具有显著统计学意义。
在构成主要终点的各个独立部分，Ropeginterferon同样展现出压倒性优势，包括血小板控制、白细胞控制、外周血象正常化、脾脏症状改善、整体症状评分改善以及无血栓事件等方面，均显著优于阿那格雷组。从血细胞计数变化曲线上看，Ropeginterferon组的血小板和白细胞水平均得到更快速且持续的控制。
安全性方面，Ropeginterferon的表现同样更为出色。Ropeginterferon组发生血栓栓塞和心血管事件的患者比例仅为1.1%，而阿那格雷组则高达10%。此外，Ropeginterferon组因治疗相关不良事件（TEAEs）导致停药的比例仅为5.5%，远低于阿那格雷组的20%。在阿那格雷组中，出现了三例死亡事件（分别由急性心肌梗死、肺炎和COVID-19导致），而Ropeginterferon组无死亡事件报告。
常见的不良事件方面，Ropeginterferon组最常见的是转氨酶升高，但绝大多数（约99%）为1-2级，临床可控。相比之下，阿那格雷组更常出现心悸（32.5%）和头痛（31.3%）等令患者困扰的症状。
分子学缓解：揭示疾病修饰的深层潜力
作为一项重要的次要终点，该研究深入评估了分子生物学应答情况，进一步揭示了Ropeginterferon的疾病修饰潜力。在治疗12个月后，Ropeginterferon组有近30%的患者实现了部分分子生物学应答，其中2.8%的患者甚至达到了完全分子学缓解（Complete Molecular Response, CMR）。值得注意的是，阿那格雷组未观察到任何c。
无论是对于JAK2 V617F突变还是CALR突变，Ropeginterferon均能显著降低其等位基因频率。Gill教授特别指出：“我们观察到有两名CALR突变的患者在使用Ropeginterferon后实现了完全分子学缓解，这非常鼓舞人心。”这一发现有力地证实了Ropeginterferon不仅能控制血细胞数量，更能从根本上靶向并清除恶性克隆，具有改变疾病自然病程的潜力。
专家问答与临床启示
在随后的问答环节中，Gill教授就临床实践中的关键问题进行了解答。
关于羟基脲不耐受/抵抗的定义：Gill教授明确，研究采用了ELN标准定义，且人群中不耐受与抵抗的比例大致均衡。他补充道，在亚洲人群中观察到，患者可能在达到欧美患者常用的高剂量（如每日2-3克）之前就出现不耐受症状，这可能与种族差异有关。
关于CMR的检测：研究采用了灵敏度为10-4至10-5的二代测序（NGS）技术，但未常规使用数字PCR进行确认。
关于患者的耐受性：研究中，Ropeginterferon的中位剂量约为每两周480微克，接近500微克的计划剂量，显示出良好的耐受性。对于早期应答不佳的患者，持续使用500微克剂量，部分患者在12个月后仍可能出现“迟发应答”，实现血象正常化。
综上所述，SURPASS-ET研究的关键结果清晰地表明，Ropeginterferon作为对羟基脲不耐受或抵抗的高危ET患者的二线治疗，其疗效和安全性均显著优于阿那格雷。这一成果不仅为高危ET患者提供了一个强有力的全新治疗选择，其展现出的疾病修饰潜力，特别是深度分子学缓解，更预示着ET治疗将从单纯的症状控制迈向追求克隆清除和疾病治愈的新纪元。这项研究的成功，无疑是MPN治疗领域的一大步，为改善全球ET患者的预后带来了新的曙光。
来源：肿瘤瞭望
