摘要：20世纪中叶，科学界对白血病几乎没有有效的控制策略。由于当时的治疗手段非常有限，患者在诊断后不久便不幸去世，白血病的诊断往往代表着“死刑”。从20世纪的同种异体骨髓移植手术到本世纪不断涌现的靶向疗法，科学界的持续探索为白血病患者打开了通往治愈的大门。长期以来，
编者按：20世纪中叶，科学界对白血病几乎没有有效的控制策略。由于当时的治疗手段非常有限，患者在诊断后不久便不幸去世，白血病的诊断往往代表着“死刑”。从20世纪的同种异体骨髓移植手术到本世纪不断涌现的靶向疗法，科学界的持续探索为白血病患者打开了通往治愈的大门。长期以来，药明康德也在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力多款白血病新疗法问世，造福全球患者。值此世界白血病日，本文将回顾由科学铺设的白血病治疗之路。
“骨髓移植之父”的拯救之路
白血病由骨髓产生过多异常白细胞而引发，并且会抑制正常细胞的发育，导致红细胞无法将氧气输送到全身。那时，科学界曾出现了一些较为“超前”的想法：用骨髓移植来帮助产生全新的健康血细胞。不过在当时，动物模型的表现普遍不太理想，接受移植的受体会排斥移植的骨髓，并且这些骨髓难以长时间存活进而发挥治疗效果。一些声音认为，这条路注定走不通，相关研究也一度进展缓慢。
20世纪30年代，在美国得克萨斯大学读书的Donnall Thomas正在为生活费所奔波。为了能维持学业和日常开销，Donnall做了许多兼职工作，包括在宿舍的前台进行接待。此时的他还不知道自己将在未来改变白血病治疗领域格局，更不用说“骨髓移植之父”的称号以及诺贝尔奖。
Donnall Thomas因“在器官或细胞移植方面治疗疾病作出的贡献”获得了1990年的诺贝尔生理学或医学奖（图片来源：参考资料[1]，Nobel Foundation archive）
在后来的自传中，他特别提到了与妻子相遇的那个日子——那天，得克萨斯州罕见地下了雪。Donnall在刚准备进入宿舍时，被一个雪球砸中了脸，他循着雪球方向找到了一名女生。就这样，他认识了Dottie Martin。在之后的生涯中，Dottie不仅是妻子，更是成为了Donnall的得力助手。当Donnall毕业进入哈佛医学院，Dottie就辞去了自己的新闻业工作，并毅然加入医学院参加了实验室技术员培训，之后夫妻两人一直一起开展研究工作。
Donnall于1946年在哈佛完成住院医生训练，此后先后进入西雅图和波士顿的多家医院工作。他亲眼见证了许多白血病患者与家属在病痛面前的绝望。这些经历使他逐渐意识到，传统手段几乎无法为这类病人带来真正希望。他联想到，有研究者发现保护脾脏可以让小鼠免受致命辐射的伤害，通过骨髓输注也可以获得类似的保护效果。这些结果实际都指向了一个方向，那就是活骨髓细胞具有保护辐射、重构造血系统的作用。
于是，Donnall有了一个大胆的假设：能否通过移植健康的骨髓来替代患者病变的造血系统？他建立了一个小型实验室，利用动物模型进行了骨髓移植实验。Dottie负责做放疗、护理和观察，并仔细记录数据。这些实验让他们掌握了骨髓移植的关键技巧。
随后，Donnall找到了数名病情危重的白血病患者，他们几乎已经没有其他治疗选择。患者在接受放疗清除原本的造血系统后，接受了近亲的骨髓移植。这是医学史上的首次尝试，也代表着白血病治疗的一个全新里程碑。1957年，Donnall将这些结果发表在《新英格兰医学杂志》上后，立即引起了全球医学界的高度关注。不过，其他学者仍花费了十多年才逐渐接受和认可了这一技术的价值。
从“死刑”宣判到治愈希望
在这一过程中，Donnall并没有因外界的质疑而停下脚步。他加入了弗雷德·哈钦森癌症研究中心（Fred Hutchinson Cancer Research Center），成为该中心的创始成员之一。在骨髓移植早期，最棘手的问题就是免疫排斥。而随着人类白细胞抗原（HLA）系统的发现与应用，科学家逐渐认识到，如果供者和受者的 HLA 类型差异过大，移植就几乎必然失败；反之，如果供受双方的 HLA 高度相似甚至完全匹配，移植的成功率就会显著提高。
Donnall在后续的骨髓移植试验中，提前进行了HLA配型筛选。他还研究了另一种抗免疫排斥药物甲氨蝶呤，成功降低了“移植物抗宿主反应”发生率。此外，Donnall还发现当白血病患者接受同卵双胞胎的移植后，他们的病情往往在移植后短短几个月内复发。但是，接受与自身略有不同的细胞（例如来自基因不完全匹配的兄弟姐妹，甚至是无血缘关系的捐赠者）的患者，复发率要低得多。
这些发现为后续的骨髓移植的成功发展和普及奠定了重要基础。在上世纪70年代末，骨髓移植刚刚出现在公众视野中的时候，全球每年仅仅只有数百例移植手术。仅过了不到10年，这一数字就增长了约10倍。在过去，白血病的诊断意味着很快就会去世。而随着骨髓移植的普及，部分白血病类型，例如儿童急性淋巴细胞性白血病（ALL）的五年生存率可提升至90%。
1990年10月的一个凌晨，一道电话铃声将Donnall从睡梦中吵醒。他接起电话——是一名记者想向他采访获得诺贝尔奖的感受。他还以为是哪位同事的恶作剧，半信半疑的Dottie也让他赶紧应付两句，挂掉电话继续睡觉。但随后，电话开始响个不停，更多的记者打了过来，他这才相信自己获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。待颁奖典礼时，Donnall与Dottie一同前往了瑞典斯德哥尔摩。在演讲中，Donnall看向Dottie，“如果没有Dottie，我可能做不到这一切。”
图片来源：123RF
获奖后，Donnall将奖金全部捐赠给了弗雷德·哈钦森癌症研究中心，助力更多后续研究的开展。这里的研究者仍在继续探索更多拯救白血病的治疗策略，例如后续发展的血液干细胞移植已用于治疗多种白血病和淋巴瘤，扩大移植受益群体的范围；减轻强度的移植术，使身体较弱的患者也能接受移植。
另外，研究者通过能够精确识别肿瘤的免疫分子，或改造出的能够直接靶向并摧毁癌细胞的杀伤性T细胞来清除肿瘤。基于数十年在白血病领域分子机制的探索，研究团队还在积极与其他团队合作，研究耐药机制和与免疫疗法结合的策略，寻找可用的小分子抑制剂。这也推动了更多救命策略的诞生。
新疗法改写白血病治疗格局
在Donnall等人前期工作成果的基础上，近年来多种白血病疗法陆续涌现，已经挽救了大量患者的生命。以一种常见的白血病亚型——慢性淋巴细胞白血病（CLL）为例，造血干细胞移植为患者提供了治愈的手段，而对于因为身体状况、缺乏合适供者而无法接受移植的CLL患者，近年来多款不同类型的获批药物为他们实现了疾病的控制。
进入21世纪以来，美国FDA已经批准了至少14款治疗CLL的新疗法，一个重要转变是靶向疗法的兴起。例如，布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）在CLL的癌细胞中表达升高，成为CLL治疗的重要靶点。BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）在2013年获批用于套细胞淋巴瘤治疗后，又在2014年获批用于CLL的治疗。后续随访结果显示，伊布替尼治疗CLL的总缓解率达到88%。此外，已获FDA批准的BTK抑制剂还包括泽布替尼（zanubrutinib）、首个非共价BTK抑制剂匹妥布替尼（pirtobrutinib）、阿可替尼（acalabrutinib）。
图片来源：123RF
PI3K是另一种在B细胞恶性肿瘤中过度表达的蛋白，PI3K-δ抑制剂艾代拉利司（idelalisib）和PI3K-δ、PI3K-γ双重抑制剂度恩西布（duvelisib）相继获批，用于治疗复发/难治性CLL。维奈克拉（venetoclax）则是一种BCL-2抑制剂，通过选择性抑制B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）的功能，促进癌细胞凋亡。
以CD20等抗原为靶点的单克隆抗体，是CLL靶向治疗的另一个重要方向。于20世纪末问世的利妥昔单抗（rituximab）是一款靶向CD20的单抗，其新适应症在2010年获FDA批准，与其他药物联合使用，治疗CD20阳性CLL患者。此外，已经获批用于治疗CLL的CD20单抗还包括奥法妥木单抗（ofatumumab）、奥妥珠单抗（obinutuzumab）；阿仑珠单抗（alemtuzumab）则是一款靶向CD52的单抗药物。
除上述药物之外，近年来获批的CLL疗法还有化疗药物苯达莫司汀（bendamustine），以及2024年获批的靶向CD19的CAR-T细胞疗法lisocabtagene maraleucel（liso-cel）。
药明康德很高兴能为其中多款疗法提供赋能、助力合作伙伴的这些创新疗法来到全球患者身边。
这些获批药物在很大程度上改善了CLL患者的生活质量、延长了患者寿命，但科学与产业界的创新脚步仍未停下。当下还有近200款针对CLL的新疗法正处于积极的临床研究中，有望在未来造福更多患者。其中，多款药物已进入3期临床阶段，涵盖小分子靶向药和靶向蛋白降解剂等多种类型。
作为全球医药创新的赋能者，长期以来，药明康德都在支持全球合作伙伴从药物研究（R）、开发（D）到商业化生产（M）各个阶段的需求，通过独特的一体化、端到端CRDMO模式，助力突破性疗法研发。药明康德也将与业界同仁携手同行，共同推动白血病治疗的未来发展。
参考资料：
[1] E. Donnall Thomas, Biographical. Retrieved September 2, 2025 from https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1990/thomas/biographical/
[2] Remembering E. Donnall Thomas. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2012/10/e-donnall-thomas-obituary.html
[3] A pioneering procedure’s expanding influence. Retrieved September 2, 2025 from https://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2015/08/bone-marrow-transplant-influence.html
[4] E. Donnall Thomas. Retrieved September 2, 2025 from https://www.washington.edu/alumni/columns/march98/thomas.html
来源：新浪财经