摘要：今年9月，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）进行了投票，最终认为应该限制PD-1抑制剂用于胃癌/食管癌适应症范围。2024年研发客临床年会暨ChinaTrials16就这一事件，开展了专题讨论。
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• FDA将来大概率会收窄PD-1胃癌和食管癌的使用人群；
• K药和O药的临床结果显示出在PD-L1低表达患者中不获益的证据；
• 观察PD-L1表达在胃癌细分人群的疗效，或许是进一步的研究方向。
预告：在ODAC投票之后不久，康方生物的PD-1/CTLA-4双抗在国内获批治疗胃或胃食管结合部腺癌全人群，我们将就此事采访康方，敬请期待!
今年9月，FDA肿瘤药物专家咨询委员会（ODAC）进行了投票，最终认为应该限制PD-1抑制剂用于胃癌/食管癌适应症范围。2024年研发客临床年会暨ChinaTrials16就这一事件，开展了专题讨论。
南京医科大学生物统计学陈峰教授主持了该专题讨论，嘉宾们的视角集中在ODAC会议后FDA是否会缩窄适应症范围、对除胃癌和食管癌外的其他肿瘤的影响，以及ODAC的表态对国内药物研发方向的启示。
专题讨论参与嘉宾从左至右依次是：研发客主编毛冬蕾，信达生物副总裁、生物统计与信息部负责人孙兴，礼来中国医学科学负责人朱超，南京医科大学生物统计学陈峰教授，复星医药全球研发中心副总裁、生物统计与数据科学部总经理邱婧君，诺思格首席科学家陈刚、圣方医药研发董事长兼首席科学官陈杰
还有没有挽回的可能？
礼来中国医学科学负责人朱超表示，这次的ODAC会议是non binding（非约束性），即最终FDA有可能不一定会采纳ODAC建议，但目前看有很大概率最终FDA会采取行动来缩减O药和K药的标签。
站在申办方立场，复星医药全球研发中心副总裁、生物统计与数据科学部总经理邱婧君认为应该将PD-L1的检测与亚组结果放入说明书中，将药物使用的选择权交由医生和患者。“站在临床获益和药物经济学等角度，基于目前证据链，尚不能很好地支持该系列研究PD-L1低表达人群的获益。”她说。
如果企业增加样本量并做出差异化数据，有可能保留原有的“全人群”标签吗？在诺思格首席科学家陈刚博士看来，难度比较大。
他认为，在ODAC讨论前，FDA内部已经过充分的准备和讨论，“从FDA演讲的PPT中就能看出，每一个字都经过认真斟酌”。例如，对PD-L1≥10患者，FDA的总结是“greatest magnitude of benefit”，即明确有疗效；PD-L1
“总结来看，FDA将来大概率会缩窄PD-1胃癌和食管癌的使用人群，但具体缩窄适应症到什么程度，是PD-L1≤1或是PD-L1≤5？目前尚未可知。”陈刚说。
挑战背后可能是新的方向
此次ODAC会议能为企业方带来哪些启示？
邱婧君认为，清晰的药物机制分析、充分的临床试验实践证据、权衡获益风险及投入产出都是必需的，尤其在早期，临床试验设计时就要考虑好精准医疗方面的探索和注册需求，尽早与各监管机构沟通，跟上各地区对于证据链的最新要求。
信达生物副总裁、生物统计与信息部负责人孙兴还提及，同一疾病不同种族的发病机制会有不同，例如胃癌患者，中国是胃（G）为主，西方是胃食管交界处（GEJ）居多，从种族再细分有可能影响最终疗效。孙兴认为，“分别从G和GEJ去看PD-L1表达的细分人群的疗效如何，可以作为进一步的研究方向”。
监管方态度明确
陈刚回顾了此次ODAC的讨论过程和结果，并分别从产品机制、临床数据、富集（Precision medication）、风险获益比、诊疗指南五个角度分析了FDA的态度。
来源|陈刚的演讲PPT
他表示，FDA态度很明确，针对PD-1药物治疗的胃/胃食管交界处（G/GEJ）腺癌和食管鳞状细胞癌（ESCC），PD-L1低表达的病人获益不明显或者不获益。ODAC的投票也是导向性的，分别以10:2和11:1的投票结果反对。
首先从机制上探讨，PD-1抗体是否对弱表达患者获益，在机制上就存在疑问。最初研发时PD-1抗体在PD-L1阳性大于20甚至大于50患者中显示出的疗效，那是真正的富集人群，患者是真正的获益。然而后来将PD-L1表达慢慢扩大到大于10或大于1，患者的获益越来越低。
例如，在食管鳞癌的三项临床研究KEYNOTE-590、CHECKMATE-648和RATIONALE-306，PD-L1≥10患者比PD-L1≥1患者显示出更好或持平的OS获益。
来源|陈刚的演讲PPT
其次，从证据的角度，K药和O药的临床结果也显示出在PD-L1低表达患者中不获益的证据。例如在胃癌中，三项临床研究CM649、KN859和RN306的结果都一致，证明PD-L1
来源|陈刚的演讲PPT
第三，从富集的角度来看，临床结果明确了真正的获益人群是富集在PD-L1大于5或大于10人群中。
第四是风险获益比（Risk-benefit perspectives）。如果一个抗肿瘤药物对患者而言不获益，且存在安全性较大风险，从风险获益比角度考虑则不建议使用。
第五是诊疗指南，各项指南也是导向性对于PD-L1低表达人群，PD-1抑制剂的使用不推荐或者很低的推荐级别。例如ASCO指南显示，对PD-L1 CPS=0的G/GEJ患者，推荐使用化疗药物而不推荐PD-1抑制剂。
最后，圣方医药研发董事长兼首席科学官陈杰总结到，PD-1/PD-L1表达和dMMR/MSI-H都属于PD-1/PD-L1抑制剂的生物标志物，分别代表着参与免疫系统检查通路的蛋白质（T细胞和肿瘤细胞上）和DNA修复功能缺失，其表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂的抗肿瘤活性（如客观缓解，ORR）有关、并最终有可能转化成临床获益（如患者生存时间，OS）。这表示抗肿瘤药物的疗效有时与多种生物标志物有关，也表明监管机构一直是以科学发现、临床证据等评判药物的疗效、并以此作出合理的决策。
编辑 | 姚嘉
来源：研发客一点号