摘要：还记得2022年那个轰动医学界的消息吗？一款名为多塔利单抗（Dostarlimab）的免疫治疗药物，让14例直肠癌患者在没有手术和放化疗的情况下全部痊愈，治愈率达到惊人的100%。

医学进步的脚步正在加速，曾经被视为“不治之症”的结直肠癌，如今迎来了多个革命性治疗突破。

还记得2022年那个轰动医学界的消息吗？一款名为多塔利单抗（Dostarlimab）的免疫治疗药物，让14例直肠癌患者在没有手术和放化疗的情况下全部痊愈，治愈率达到惊人的100%。

三年过去了，这项研究带来的革命性变化正在全球范围内蔓延。2025年，结直肠癌治疗领域已经迎来了更多颠覆性疗法，为患者带来了前所未有的希望。

图源摄图网（已获授权）

晚期肠癌100%治愈，dostarlimab获突破性疗法认定，治疗直肠癌

一项发表在《新英格兰医学杂志》上的开创性临床试验中，仅凭一款名为多塔利单抗（dostarlimab）的免疫治疗药物，让14例带有错配修复缺陷（dMMR）的局部晚期直肠癌患者全部痊愈。这项研究是首次探索非转移性直肠癌免疫疗法的研究，重点关注肿瘤携带特定基因突变的患者。

图源US.GSK官网

纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSK)的研究人员进行了这项试验，报告称每例患者的癌症都得到了完全缓解。治疗后，癌细胞已消失殆尽，一些参与者甚至在两年多的时间里都没有癌症复发。

这些发现表明，免疫疗法有望成为某些直肠癌的一线治疗方法，并有望取代化疗、放疗或手术。通过避免这些标准治疗方法，患者或许可以避免通常伴随的严重副作用。

多塔利单抗是一款PD-1抑制剂，在试验中表现出如此高的治愈率，是否意味着这种药物对所有结直肠癌患者都有效？

并不是，该试验证实了PD-1药物抑制dMMR结直肠癌的高水平活性。但这类药物，只对一小撮人是有效的。

这次参与试验的14例患者均为错配修复基因缺失（dMMR）型，而直肠癌患者中有5%~10%的为该类型。这类患者对化疗不敏感，但其体内会产生更多新抗原，从而更容易被免疫细胞识别。

2例患者在治疗前、治疗3个月、6个月时的内窥镜、MRI和FDG-PET评估结果

上图为两例代表性患者的内镜和放射学反应的演变。图A（患者2）显示3个月时内镜下完全缓解和T2加权直肠MRI接近完全缓解，以及6个月时临床完全缓解。图B（患者9）显示3个月时内镜下完全缓解和放射影像学完全缓解。箭头标识各时间点的肿瘤。

2024年12月16日，美国食品药品监督管理局（FDA）已授予前沿免疫药物dostarlimab（商品名：Jemperli）突破性疗法认定（用于加速审批），用于治疗特定类型的直肠癌患者。

在MSK斯隆进行的2期临床试验显示，42例2~3期的dMMR直肠癌患者，在完成Jemperli术前新辅助治疗后，达到了惊人的100%临床完全缓解率（cCR），即所有患者的全部肿瘤都消失了。

另外，研究人员蕞先评估的24例患者在平均随访26.3个月时，仍保持无癌状态。

以上试验数据表明，dostarlimab对于dMMR直肠癌患者起效率高且疗效显著，有望帮助更多患者免于常规的手术、放化疗，大幅改善生活质量。

术后2年内未复发！靶向CEA的CAR-T疗法治疗结直肠癌肝转移疗效惊艳！

约75%的结直肠癌肝转移患者因循环肿瘤细胞和微小残留病灶，在术后两年内复发。CAR-T 细胞疗法对血液肿瘤有效，也可能用于治疗复发性结直肠癌肝转移。2025年ASCO大会上公布了CAR-T疗法在结直肠癌肝转移术后患者中的安全性和有效性。

截图源自ascopubs官网

该研究选取2021年12月至2024年12月期间，共12例接受CAR-T细胞输注（1×10^6/kg 组和 3×10^6/kg 组各2例，6×10^6/kg 组8例）的患者。

研究结果显示，在6×10^6/kg 剂量组中，4例受试者在输注后分别维持了5个月、7个月、10个月和15个月的无复发生存，目前仍在随访中。通过CAR-T细胞输注，6×10^6/kg 剂量组中57.14%的受试者在根治性切除术后两年内未复发。

这是首个探索抗CEA CAR-T疗法延长结直肠癌肝转移术后患者无复发生存期的临床试验，结果显示该疗法无严重不良事件，且高剂量治疗可显著降低复发风险。

在此之前，第三军医大学钱程教授团队曾报道了CEA CAR-T细胞在10例晚期结直肠癌患者中的临床效果，其中7例患者疾病稳定，2例出现明显肿瘤缩小，所有患者均观察到血清CEA不同程度下降。

在之前的新闻稿中报道，临床前小鼠体内研究结果显示，C-13-60具有明显的有效性，有望帮助更多的胃癌、结直肠癌、食管癌患者成功摆脱病痛的折磨。

除了上述小编提到的热门靶点CEA外，还有很多治疗靶点，特整理如图所示。

WT1树突状细胞疫苗：肠癌患者的“生死逆转”

命运的风暴，在 40 岁这年狠狠砸向了一位正值壮年的男性。起初，四肢上肆意生长的皮疹与如影随形的肌痛，让他被诊断为皮肌炎。然而，噩梦远未结束，抗 TIFγ 抗体阳性的检查结果，如同一把冰冷的钥匙，打开了更可怕的 “潘多拉魔盒”—— 恶性肿瘤检查证实，他患上了小肠癌，且癌细胞已疯狂地向主动脉旁淋巴结转移，并在腹膜播散，肆意扩张着 “黑暗版图”。

此后，他踏上了艰辛的抗癌征程。一线 FOLFOX + 贝伐单抗（Bev）方案、二线恩科拉非尼 + 西妥昔单抗方案、三线 FOLFIRI（叶酸、氟尿嘧啶、伊立替康）+ 贝伐单抗方案、四线曲氟尿苷 / 替吡嘧啶（FTD/TPI）+ 贝伐单抗方案，一次次治疗，就像与癌细胞展开的一场场艰苦卓绝的战斗。但癌症的凶猛超乎想象，随着病情进展，十二指肠及胆管梗阻接踵而至，无奈之下，他只能接受胆管支架置入及中心静脉营养治疗，以维持生命的运转。

腹部如刀绞般的癌痛，几乎将他吞噬。即便接受了 8 Gy 的单次姑息性调强放射治疗 (IMRT)，疼痛依旧顽固地纠缠着他，难以得到有效控制。医生诊断他的预期寿命仅剩两个月，那时的他，虚弱得只能依靠轮椅行动，体能状态 (PS) 仅为 4 分。但求生的意志支撑着他，继续选择 FTD/TPI + Bev 化疗，与死神顽强抗争。

转机出现在 2024 年 2 月，他寻求到了新的免疫治疗方案。在 IMRT 放疗三周后，一场全新的治疗拉开帷幕 ——WT1-DC 和 α-Galcer-DC + nivolumab 20 mg 输注治疗，共 6 个疗程，期间还接受了两次活化淋巴细胞治疗，这场治疗持续了约三个月。WT1-DC 如同 “侦察兵”，经皮下注射于左右侧副神经节淋巴结，去寻找癌细胞的踪迹；α-Galcer-DC 则像 “冲锋队”，通过静脉注射，直接向癌细胞发起进攻。医生们采用常规方法测定针对抗原的迟发型超敏反应（DTH）最大直径，作为 DTH max，密切监测着治疗的反应。

治疗初期，仿佛是身体在与新疗法进行激烈的 “磨合”。接种第一剂 DC 疫苗后三天内，高烧如汹涌的潮水般袭来，最高体温达到 38.9℃，但却未观察到 DTH。高烧持续不退，体温始终在 38℃或以上，一直到接种第六剂 DC 疫苗。而在第二剂后，终于能测量到 DTH max，只是除了第三剂外，其直径都小于 40 mm 。

奇迹，在坚持中悄然降临。治疗前后三个月的腹部 CT 扫描，清晰地展现出小肠癌显著减少的惊人变化。血液检查的数据也传来 “捷报”：CA19-9 显著下降，胆红素降低，肝功能得到明显改善。随着病情的好转，折磨他许久的腹痛也逐渐减轻。他终于能恢复流质饮食，体能状态 (PS) 评分从 4 分提升至 2 分。曾经依靠轮椅度日的他，如今无需拐杖，就能自行步行前往医院，还能独立完成如厕、洗澡等基本日常活动，重新拥抱生活的曙光。这场与癌症的生死较量，他用顽强的意志和先进的治疗，书写了属于自己的生命奇迹！

CAR-NK疗法：肿瘤快速缩小

在2020年一篇广州医科大学的硕士学位论文中，我国研究学者采用靶向NKG2D的CAR-NK细胞治疗结直肠癌患者，其初步疗效值得肯定，且具有安全性。

本研究中，采用局部输注 NKG2Dp CAR-NK的方式治疗了3例转移性结直肠癌患者。前两例患者腹腔输注低剂量 CAR-NK 细胞后，可观察看腹水生成量减慢以及腹水样本中肿瘤细胞的数量急剧减少。第三例肝转移瘤患者采用超声引导下瘤内经皮注射和腹腔内灌注方式输注 CAR-NK细胞后，多普勒超声可见肝部肿瘤快速缩小，正电子发射断层扫描（PET-CT）提示经治疗的肝病灶为完全代谢反应。3 例患者在治疗过程中均无出现3级或以上的不良事件。

第3例患者多普勒超声成像显示局部注射 CAR-NK 细胞降低肝转移病灶肿瘤负荷

CAR-NK 细胞治疗后肝转移病灶 PEC-CT 结果对比图

（患者肝Ⅵ段的最大氟脱氧葡萄糖（FDG）摄取值从 8.2 降至 0.14，经评估为完全代谢缓解）

本项研究结果初步显示 NKG2D mRNA CAR-NK细胞局部输注治疗转移性结直肠癌患者具有安全性和可行性，为肿瘤免疫治疗提供了一种新的策略。

疾病控制率95%！PD-1+肠道菌群移植+γδT细胞让难治性MSS转移性结直肠癌患者人生逆转！

结直肠癌 (CRC) 是全球最常见的三种癌症之一，其死亡率位居前两位。约 25% 的患者在初次诊断时被诊断为转移性 CRC (mCRC)，近 50% 的局部性 CRC 患者会发展为 mCRC，这给人类健康带来了沉重的负担。微卫星稳定 (MSS)/错配修复功能亢进 (pMMR) 型转移性结直肠癌 (mCRC) 患者对免疫疗法的反应较低，预后较差，因此临床迫切的需要有效的治疗方案。

在难治性晚期微卫星稳定（MSS）晚期结直肠癌治疗领域，我国研究学者们取得了令人振奋人心的科研成果。一项名为“PD-1+肠道菌群移植（FMT）+γδT细胞”的新三联疗法，能够显著延长患者的生存期，并提升他们的生活质量。

图源PubMed官网

这项研究最早刊登于《Clinical Medicine》上，其长期随访结果又再次在国际知名期刊《Am J Ccancer Res》上发表，进一步证实了三联疗法的显著疗效。

从2021年5月至2022年1月，共入组20例MSS结直肠癌患者。所有患者均接受了3~18个周期的研究治疗。从研究开始至2023年5月，共收集了286份问卷和144份外周血样本。

截至2024年5月20日数据截点，中位随访时间34.0个月，中位OS（mOS）总生存期为13.7个月，1年生存率为55.0%，2年生存率为35.0%。

意向治疗（ITT）人群中，4例（20.0%）患者达到部分缓解（PR），15例（75.0%）患者达到病情稳定（SD），客观缓解率（ORR）为20.0%，疾病控制率（DCR）为95.0%。患者05和患者07是两例具有代表性的病例，其最佳疗效已确认为部分缓解。

患者05和患者07代表性图像及血清肿瘤标志物的变化

经过倾向评分匹配（PSM）后，本研究的三联疗法仍显著延长了患者的中位总生存期（21.2个月 vs 15.8个月，HR=0.26），为患者带来了新的生存希望。

此外，健康相关生活质量（HRQoL）问卷调查显示，三联疗法对患者的生活质量有显著改善。与基线相比，4 个周期治疗后，整体健康状况/生活质量 (GHS/QoL)和疼痛评分均有显著改善，特别是便秘及恶心呕吐等消化道症状。经过 3 个周期的治疗（第 9 周至第 12 周），超过 60% 的患者在 GHS/QoL 以及大多数功能和症状领域中的评分得到改善或稳定。GHS/QoL、疼痛和便秘是改善比例超过 30% 的领域。

同时，在患者的研究治疗过程中，应答者外周血γδ2T细胞基线水平相对较高，且较高的γδ2T细胞基线水平与更好的中位总生存期和中位无进展生存期相关。

无需个性化定制！“现成型”肿瘤疫苗狙击胰腺癌、肠癌

根据医学文献所报道，突变型KRAS癌症患者，特别是胰腺癌和结直肠癌患者，在标准手术和化疗后检测到肿瘤DNA或蛋白质生物标志物时，预后较差，治疗选择有限。基于此背景，研究人员尝试从免疫系统入手，而非KRAS靶点，研究出一款名为ELI-002的疫苗。

源自Nature官网

ELI-002以患者的淋巴结为靶向，试图破坏可能产生新肿瘤的突变DNA，并训练免疫系统的T细胞识别和消除这些KRAS突变，主要针对的是KRAS G12D和KRAS G12R两种突变。

ELI-002疫苗

源自Elicio Therapeutics官网

这项1期临床试验纳入了25例手术后患者（20例胰腺癌和5例结直肠癌），这些患者已经完成标准治疗，但血液中仍有癌细胞残留迹象。

数据截止到2024年9月24日。经过平均近20个月的随访，84% (21/25) 的患者在接受 ELI-002 2P 免疫后产生了 mKRAS 特异性 T 细胞应答，6例患者（3例胰腺癌+3例结直肠癌）的癌细胞DNA全部被清除。67%患者（14/21）出现抗原扩散，即外周血单核细胞（PBMC）对个体化肿瘤新抗原（非疫苗靶向）产生ex vivo T细胞反应。

在注射该疫苗的胰腺癌患者中，ELI-002 2P抗肿瘤效果非常显著，接种疫苗后，平均总生存期（OS）达到28.94个月，平均影像学无复发生存期（rRFS）达15.31个月，超出了历史对照数据（MRD⁺PDAC术后中位RFS仅5.0~6.37个月，中位OS 17.0个月）。

AMPLIFY-201研究结果

源自Nature官网

最令人兴奋的是，疫苗注射后建立了免疫记忆。在接受加强治疗后，88%的患者仍然保持着较高的免疫T细胞活性，这解释了为什么治疗效果会持续很长时间。值得一提的是，这款疫苗对于针对KRAS突变具有强大的开发潜力。

病灶完全缓解！Cevumeran疫苗治疗直肠癌疗效惊艳！

近日，国际著名医学期刊《Nature Medicine》刊登了基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法autogene cevumeran (BNT122)，与PD-L1阻断剂atezolizumab（阿替利珠单抗，Tecentriq）和化疗连用，在晚期实体瘤患者中的1期临床研究结果。

自基因 cevumeran（BNT122/RO7198457）是一种基于mRNA的个体化新抗原特异性免疫疗法，该疗法根据从每位患者肿瘤组织中获得的肿瘤特异性体细胞突变数据设计，以刺激针对多达 20 种新抗原的 T 细胞反应，旨在降低肿瘤复发风险并延长患者生存时间。

纳入本次研究的213例患有癌症和局部晚期、转移性或复发性无法治愈的恶性肿瘤的患者，主要包括胃癌、微卫星稳定性结直肠癌、三阴性乳腺癌、黑色素瘤、肾癌、肾细胞癌、尿路上皮癌、非小细胞肺癌、直肠癌。值得一提的是，联合治疗队列中，直肠癌患者了达到完全缓解（CR）。

患者 21 患有微卫星稳定、PD-L1 低的直肠癌，在接受两线治疗后，肺部有 1.1 cm 靶病灶和非靶病灶，在接受 9 剂 38 µg 自体基因cevumeran和atezolizumab治疗后达到完全缓解，缓解持续时间为 8.2 个月，截至临床数据截止 3 年多后仍在研究中（随访 40.7 个月）。

患有CRC的患者 21 的肺部 CT 扫描（顶部），通过体外 IFNγ ELISpot 检测到的对单个新抗原的 T 细胞反应强度（左下）

和使用 pHLA 多聚体染色测定法对针对 C10orf54（T37M）的 CD8 +反应的时间过程分析（右下）

完全缓解超21个月！CRISPR基因编辑TIL疗法对耐药肠癌患者显奇效

免疫治疗耐药是胃肠道癌症临床面临的重大挑战。2025年5月，《柳叶刀》上发不了一项I期研究，研究者利用CRISPR-Cas9技术敲除TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）中的细胞内免疫检查点CISH，成功让1例对1PD-1/CTLA-4治疗耐药的微卫星高度不稳定（MSI-H）结直肠癌年轻成年患者获得了完全缓解（CR）且持续缓解超21个月。

该研究不仅证实了CRISPR-Cas9敲除CISH的TILs治疗在晚期转移性癌症患者中具有安全性和潜在抗肿瘤活性，也揭示了靶向PD-1/PD-L1之外的新型免疫检查点的治疗潜力。

图源The Lancet官网（侵删）

肿瘤完全消失！美国TIL疗法TIDAL-01治疗结直肠癌取得积极突破

近日，国际知名生物技术公司Turnstone Biologics宣布其生产的TIL疗法TIDAL-01，在转移性微卫星稳定型结直肠癌（MSS mCRC）的1期试验中，取得了非常积极的初步数据结果。

TIDAL-01是一种下一代肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，通过鉴定、选择和扩增患者特异性肿瘤反应性T细胞的最有效亚群，TIDAL-01旨在改善和扩大TIL的临床疗效，并克服当前基于TIL的疗法的局限性。

数据截至2024年7月15日，1期STARLING试验中可评估的微卫星稳定型结直肠癌（MSS mCRC）患者，治疗后的疾病控制率（DCR）为50%，客观缓解率（ORR）为25%，即有25%的患者肿瘤显著缩小或完全消失。

一例患者的肿瘤完全消失，并且维持了较长时间。50%的患者显示出持续的临床获益，其中一例患者疾病超过一年没有恶化或进展，另一例患者病情保持稳定持续6个月。安全性方面，TIDAL-01总体上耐受性良好。

小编有话说

结直肠癌(CRC)目前是全球第三大癌症，也是全球第二大癌症相关死亡原因，全球185个国家或地区中，中国的恶性肿瘤发病率、死亡率位居中等偏上水平，且我国CRC发病率及病死率均呈上升趋势，已成为危害人民健康的突出问题。

由于早期CRC无特异性症状，诊断率低，多数患者就诊时已属中晚期，失去了最佳的治疗时机，手术及化疗疗效往往不尽如人意。据报道，早期诊断的CRC患者5年生存率约为90%，而晚期诊断的患者5年生存率下降至5%~10%，因此，早期诊断与治疗是改善预后、提高生存率的关键。

随着这些创新疗法的应用和早期筛查技术的推广，相信在未来几年结直肠癌的5年生存率将会有所提高。目前，结直肠癌治疗已经从“一刀切”的模式迈向了个性化精准医疗的新时代，每个患者都可能根据自己的肿瘤生物学特征找到最合适的治疗路径。

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本文为无癌家园原创

来源：无癌家园i