摘要：失眠是一种广泛存在的病症，指由于难以入眠或睡眠质量不佳，导致人体无法获得充足的休息，继而严重影响翌日的工作效率与生活状态。这种疾病不仅显著降低了人们的生活质量，还对身心健康造成了不可忽视的危害[1]。在这个纷乱喧嚣的世界，人们的压力随着生活节奏的加快不可避免的

失眠是一种广泛存在的病症，指由于难以入眠或睡眠质量不佳，导致人体无法获得充足的休息，继而严重影响翌日的工作效率与生活状态。这种疾病不仅显著降低了人们的生活质量，还对身心健康造成了不可忽视的危害[1]。在这个纷乱喧嚣的世界，人们的压力随着生活节奏的加快不可避免的增大，这也导致了睡眠障碍发生的频率增加。据世界卫生组织调查统计，全球睡眠障碍发生率已达27%，且该数据仍在不断增加[2]。此外，大量研究表明，在一些手术后，患者因手术创伤、麻醉方式、术后疼痛等原因，导致失眠的比重远大于术前[3]。长期的睡眠不足或低质量的睡眠会引起诸多健康问题，包括焦虑、抑郁、认知功能下降以及免疫系统功能受损，严重的还会导致肥胖、糖尿病、心脏病等疾病[4]。目前，临床上治疗失眠的主要方法是药物治疗，然而如今优先推荐使用的西药为非苯二氮卓类药物，这些药物短期效果良好，但依旧存在不少缺点，例如长期使用会产生耐药性、成瘾性以及价格昂贵等，使得它们并不适合所有人群[5-6]。因此，寻找更安全有效的新颖改善睡眠药物已经成了当前药学领域研究的重点之一。

据文献报道，中药用于治疗失眠已有两千多年的历史，且中药中辨证施治的理念使其在临床上取得了良好的效果[7]。在中医看来，失眠症属于“不寐”，早在《难经·十六》便提出夜不得寐的原因是气血衰弱，而在之后的《伤寒论》《金匮要略》等著作中也提出了“虚劳虚烦不得眠”的论述[7]。总体而言，中医认为失眠多是因为情绪过度、饮食不调、久病体虚等导致心、脾、胆、肾等脏腑功能紊乱以及气、血、阴、阳失调[8]。基于此，近年来诸多学者将目光放在能影响这些脏腑的中药上，并成功从中分离出了有改善睡眠作用的化学成分，其中生物碱便是一类重要成分。

生物碱作为在自然界广泛存在的天然化合物，是一类显碱性的含氮有机化合物，在药学方面具有广阔的前景[9]。生物碱种类众多，常见的有异喹啉类、莨菪烷类、吲哚类、喹诺里西啶类等十几大类，而其中具有改善睡眠功效的便是喹诺里西啶类、异喹啉类、吲哚类等生物碱，如苦参碱、小檗碱、钩藤碱等[10]。尽管生物碱在睡眠障碍中显示出潜在的治疗效果，但现如今仍有大量问题需要克服，如机制不明、具体有效成分不确定等。此外，一些化合物可能存在副作用或潜在的滥用风险，因此需要更深入的研究来评估其安全性和有效性。

中药蕴含治未病理念，即未病先防、既病防变、瘥后防复，且现代中药学研究结果发现，食品疗法较药物治疗安全性高、耐受性大、依从性好[11]。因此本文旨在归纳总结药食同源中药中生物碱类成分在改善睡眠方面的最新研究进展，包括其来源、理化性质、药理作用、作用机制等，希望为开发更安全有效的改善睡眠药物提供新的思路和方法。

1 哌啶类生物碱

哌啶类生物碱是一类含有哌啶结构的化合物，例如胡椒碱、N-甲基巴婆碱等，其特有的结构赋予了这类成分有效的生物活性。哌啶类生物碱在自然界分布广泛，为药物的开发研究提供了丰富的资源，有着广阔的研究前景。近年来，随着对哌啶类生物碱的认识和研究的不断深入，其在改善睡眠方面的功效也得以被发掘出来。部分具有改善睡眠作用的哌啶类生物碱成分及结构见表1和图1。

1.1 胡椒碱

胡椒碱（Piperine）是一种从胡椒科（Piperaceae）胡椒属胡椒Piper L.胡椒Piper nigrum L.的干燥近成熟或成熟果实中提取的哌啶类生物碱，是胡椒发挥药理作用的主要成分[12]。胡椒碱具有保护心血管系统、调节糖脂代谢、抗肿瘤、改善神经系统疾病、抗抑郁等药理作用。此外，有实验表明胡椒碱可以抑制血清内单胺氧化酶（monoamine oxidase，MAO）功能，并通过介导5-羟色胺2A受体（5-hydroxytryptamine receptor 2A，5-HT2A）来提高脑内5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）水平[13]。5-HT是一类重要的脑内神经递质，在神经中枢中分布广泛，功能复杂，在调节睡眠方面扮演着多方面的角色。它不仅直接参与睡眠的启动和维持，还通过影响其他神经递质和激素（如褪黑激素）间接影响睡眠结构和质量。此外，胡椒碱作为γ-氨基丁酸a型（γ-aminobutyric acid type a，GABAA）苯二氮卓类受体的正变构调节剂，可以通过调节γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）分泌来促进睡眠[14-15]。Yoon等[16]通过研究发现胡椒碱还可以抵消咖啡因通过拮抗腺苷受体而产生的兴奋作用，更好的延长睡眠时间。然而胡椒碱直接促进睡眠的详细通路尚未明确。根据胡椒碱的结构，推测其C-12与C-13位间的双键能与5-HT2A受体中的π电子残基相互作用，使其能与该受体更好的结合，并通过该受体激活CREB-BDNF信号通过发挥抗抑郁作用，间接改善睡眠质量[13]。

1.2N-甲基巴婆碱

N-甲基巴婆碱（N-methylasimilobine）又称O-去甲基荷叶碱（O-nornuciferine），是一种从鼠李科（Rhamnaceae）枣属酸枣的干燥成熟种子中提取的哌啶类生物碱。Zhou等[17]通过检测发现N-甲基巴婆碱对多巴胺D1受体（dopamine D1 receptor，D1R）和D2受体具有较好的亲和力，可以用作多巴胺受体拮抗剂并降低体内多巴胺的水平。多巴胺是一种由酪氨酸转化而来的关键性神经递质，广泛存在于中枢神经，参与多种生理和心理功能。在神经系统中，多巴胺能作用于大脑，在调节睡眠-觉醒周期中扮演着重要角色，其水平的高低与睡眠质量成反比，高水平的多巴胺可以提高个体的警觉性和注意力，使人保持清醒。根据N-甲基巴婆碱的结构，推测是18位的羟基可以作为氢键的供体或受体从而形成氢键，19位的甲氧基也可以形成氢键或是调节空间结构，优化结合方式。此外，2个苯环也可以通过范德华力、疏水作用等促进N-甲基巴婆碱与受体结合。

2 喹诺里西啶类生物碱

喹诺里西啶类生物碱是一种以喹诺里西啶核（2个哌啶共用1个氮原子）为基本骨架的化合物，主要存在于一些豆科（Fabaceae）植物，如苦参ophora flavescens Ait.、苦豆子Sophora alopecuroides L.等[62]-63]。根据母核结构的不同，还可以分为苦参碱型、苦豆碱型、金雀花碱型、鹰爪豆碱型、羽扇豆碱型和苏苦西碱型6类[64]。喹诺里西啶类生物碱具有多种生物活性，如镇静、抗菌、消炎、抗癌等，具有广阔的研究和应用前景，对于一些疾病的防控和治疗具有重要意义，氧化槐定碱便是其中一种。

氧化槐定碱（oxysophoridine）是一种从豆科苦参属植物苦豆子的干燥成熟种子中提取的喹诺里西啶类生物碱。氧化槐定碱常用于镇静安神、抗肿瘤、抗炎、抗菌等[18]。张明发等[19]发现，氧化槐定碱能激活大麻素2型受体和上调电压门控钙离子N型通道表达，促进GABA和甘氨酸（glycine，GLY）的合成和释放，下调GABA转运体-1表达，抑制突触前膜摄取GABA，使突触间隙内GABA水平升高并上调GABAA的表达，从而增强GABA对中枢神经的抑制作用。同时，GABA神经功能的加强可以下调脑内兴奋性氨基酸N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartic acid，NMDA）受体的表达，并通过介导钙/钙调素依赖性蛋白激酶II/cAMP反应元件结合蛋白（Calcium/Calmodulin-dependent protein kinase II/cAMP response element-binding protein，CaMKII/CREB）通路，从而产生中枢抑制的作用，以达到改善睡眠的功能。此外，余建强等[20]通过免疫组织化学技术SABC法发现氧化槐定碱还可以作用于谷氨酸（glutamic acid，Glu）受体。Glu是哺乳动物脑内最重要的兴奋性神经递质，遍及中枢神经系统，几乎所有神经元都含有此受体，它能介导神经元之间的兴奋性突触传递，而氧化槐定碱可以减少Glu的释放。根据氧化槐定碱的结构，推测是18位的羰基能形成分子间氢键，此外14位上的氮原子与氧原子配对后分子的空间构象发生改变，从而影响氧化槐定碱与受体结合的亲和力。

3 异喹啉类生物碱

异喹啉类生物碱是一类含有异喹啉骨架结构的生物碱，又称苄基异喹啉生物碱。是自然界中广泛存在且种类最为丰富的一类生物碱，常分布于小檗科（Berberidaceae）、毛茛科（Ranunculaceae）、防己科（Menispermaceae）等植物中[65]。根据结构又可分为简单异喹啉、苯菲啶类、普罗托品类、阿朴菲类、小檗碱类等[66]。异喹啉类生物碱具有多方面的生物活性，包括镇静安神、抗肿瘤、抗菌、镇痛、调节免疫功能、抗血小板凝聚、抗心律失常、降压等。

3.1 小檗碱

小檗碱（Berberine），又称黄连素，是一种从毛茛科黄连属黄连的干燥根茎中提取的异喹啉类生物碱。小檗碱具有多种药理活性，包括镇静、抗炎、抗氧化、抗肿瘤等[21]。经实验研究发现，小檗碱能影响5-HT和去甲肾上腺素（noradrenaline，NE）水平，并通过激活环磷酸腺苷/蛋白激酶A/cAMP反应元件结合蛋白（cyclic adenosine monophosphate/ protein kinase a/camp response element-binding protein，cAMP/PKA/CREB）通路来间接促进睡眠[22]-24]。NE作为一种神经递质，能通过抑制海马神经元来促使觉醒，其水平与睡眠质量呈反比[25]。此外小檗碱还能抑制下丘脑-垂体-肾上腺素轴（The hypothalamic- pituitary-adrenal axis，HPA）兴奋，降低皮质醇水平，从而引起中枢性疲劳，改善睡眠[26]。从小檗碱的结构分析，可能是其在22、24位上的甲氧基作为氢键受体形成分子间氢键或是2个苯环结构导致其与其他分子间形成疏水作用力或是范德华力等，从而影响分子与受体的结合能力。

3.2 黄连碱

黄连碱（coptisine）是从毛茛科黄连的干燥根茎中提取出来的生物碱。随着对黄连碱研究的深入，科研人员发现其可以用来镇静安神，有望开发成为改善睡眠的药物。此外作为黄连中的主要成分之一，黄连碱有很强的抗微生物活性，还有抗癌、抗炎、松弛平滑肌等作用。黄连碱能抑制HPA兴奋，从而影响5-HT和NE水平达到改善睡眠的功效[27]。相似研究表明黄连碱和小檗碱的作用途径重合度较高，但小檗碱的作用强于黄连碱。通过分析推测，两者作用相似性的原因可能是它们的结构较为相似，都含有苯并哌啶结构和多个芳香环。两者作用强弱具有差异性的原因可能是黄连碱的闭环结构，使其分子键不能旋转，结构缺乏灵活性，且空间位阻较大，降低了其与受体结合的可能性。

3.3 木兰花碱

木兰花碱（magnoflorine）是一种从木兰科（Magnoliaceae）玉兰属玉兰的干燥花蕾中提取的异喹啉类生物碱。木兰花碱具有抗菌、抗氧化、抗糖尿病、镇静安神等作用。刘佳星[28]通过化合物-标靶-通路和蛋白-蛋白相互作用网络分析得到木兰花碱可作用于溶质载体家族6成员4（solute carrier family 6 member 4，SLC6A4）靶点。SLC6A4是5-HT转运蛋白的编码基因，可以通过影响该转运体在神经元突触前膜的作用，将突触间隙中的5-HT重新摄取回突触前神经元，从而调节大脑内5-HT水平以达到促进睡眠的作用[29]。此外，木兰花碱还可以作用于D1R以及SLC6A3这一多巴胺转运体，从而终止突触前端和末端多巴胺作用并激活腺苷酸环化酶/环磷酸腺苷/蛋白激酶A（adenylate cyclase/cyclic adenosine monophosphate/protein kinase A，AC/cAMP/PKA）和丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinase，MAPK）等多条信号通路来改善睡眠水平[28],[30]。根据木兰花碱的结构，可能是其20、21位上的羟基形成分子间氢键，18、22位上的甲氧基导致空间结构发生改变，同时苯环与其他分子间形成的范德华力等作用加强了木兰花碱与受体的结合。

3.4 酸李碱

酸李碱（zizyphusine）提取自鼠李科植物酸枣的干燥成熟种子。酸枣仁中的酸李碱作为其发挥药效的活性成分之一，不仅具有防治抑郁症的作用，还可以用来预防和治疗失眠[31]。Wang等[32]通过研究发现酸李碱与已知的5-羟色胺1A受体（5-hydroxytryptamine receptor 1A，5-HT1A）配体相比具有相似的亲和性，推测其可以通过调节5-HT1A水平来改善睡眠。5-HT1A受体是5-HT受体的一种亚型，位于5-HT神经元胞体、树突和突触后，参与海马区、前额叶皮质等多个区域的睡眠调节作用。研究表明，激活5-HT1A受体可以减少人的睡眠潜伏期、减少觉醒次数、增加睡眠总时间[33]。此外，李佳璇[34]通过网络药理学分析推测酸李碱能够影响肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）2个靶点，来调控神经活性配体-受体相互作用通路、血清素能突触通路、昼夜节律夹带通路等实现改善睡眠作用。其中，TNF是由大多数的有核细胞产生，它能够改变人的时钟基因来调节昼夜节律[35]。而IL-6是一种多功能的细胞因子，参与免疫调节、炎症反应和多种生理过程。研究表明睡眠和炎性细胞因子可以相互影响，昼夜节律的改变会影响某些细胞因子水平的升高，同时IL-6、TNF等细胞因子也能影响睡眠[36]-37]。从结构上来看，酸李碱和木兰花碱较为相似，推测其与受体结合的影响因素也基本相同。

3.5 乌药碱

乌药碱（coclaurine）来自樟科（Lauraceae）山胡椒属植物乌药的干燥块根。近藤平三郎于1925年最早提取得到乌药碱，它是衡州乌药和天台乌药的主要活性成分，常用于改善睡眠和抗衰老。此外，科研人员发现其如木兰花碱一样可以作用于多巴胺D1受体以及SLC6A3这一钠依赖性多巴胺转运体，终止突触前端和末端多巴胺作用[28]。此外，乌药碱还能调节前列腺素G/H合酶2（prostaglandin G/H synthase 2，PGHS-2）活性，从而促进前列腺素的合成[38]，前列腺素D2作为大脑中广泛存在的一种内源性睡眠促进物质，能调节生理性睡眠觉醒，提高睡眠质量。此外，乌药碱能与褪黑素受体（melatonin receptor，MTR）相互作用从而促进睡眠[39]。从乌药碱的结构上分析，可能是9位上的氮原子和11、20位上的羟基都能形成分子间氢键，增加了乌药碱与受体结合的稳定性。此外乌药碱有3个可旋转键数，这使乌药碱的空间结构有了多种可能，允许其在与受体结合时避开不利的立体冲突，提高了结合时的适应性。

3.6 荷叶碱

荷叶碱（nuciferine）是从睡莲科（Nymphaeaceae）莲属植物莲的干燥叶中提取的一种阿朴啡型生物碱。近年来，随着失眠症成为人们日益关注的疾病，荷叶再次活跃于大众的视野。荷叶碱是荷叶发挥功效的主要成分，具有镇静催眠、调节脂质代谢、抗肿瘤、降糖等生物活性[40]-41]。肖凤琴[42]通过ELISA法、免疫组化法得出荷叶碱能提高下丘脑和海马体内的GABA含量，降低Glu含量，同时可以显著提高失眠大鼠下丘脑内GABAARα1和γ2阳性细胞的表达。有实验发现，荷叶碱与氯丙嗪相似，可拮抗多巴胺受体和5HT2A受体等以达到促进睡眠的效果[43]。此外，荷叶碱还能阻断神经递质与受体接触，如L-谷氨酸、乙酰胆碱等神经递质的作用，从而起到改善睡眠的作用[41]。从结构上看，荷叶碱中19、21位的2个甲氧基可能形成分子间氢键，2个苯环的存在也增加了荷叶碱与其他分子间的范德华力和π-π相互作用力，这些情况使荷叶碱与受体结合时变得更加容易。

3.7 莲心碱

莲心碱（liensinine）是从睡莲科植物莲的干燥成熟种子中提取的一种双苄基四氢异喹啉生物碱。莲心碱常见的药理作用有镇静、降血压、抗心律失常、松弛血管平滑肌等。据报道，莲心碱可以抑制乙酰胆碱酯酶的活性并穿过血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）来发挥神经保护作用，这显示出了它在治疗失眠症方面的潜力[44]。裴浩田[45]通过实验发现莲心碱可以作用于CHRNA4靶点，神经活动配体-受体相互作用（neuroactive ligand-receptor interaction）、钙离子信号通道（Calcium signaling pathway）、间隙联合通道（gap junction）等信号通路，影响血清中GABA和Glu/GABA的水平，从而改善睡眠。另有实验表明，莲心碱可以改变突触前部位的神经递质、促进5-HT从神经末梢的释放，通过抑制5-HT转运体位点的再摄取或抑制单胺氧化酶对5-HT的分解等方法影响5-HT水平并作用于5-HT1A受体来发挥抗抑郁功效并间接改善睡眠[46]。从莲心碱的结构上看，其在10、14、23、30位上含有4个甲氧基，这些甲氧基可能作为氢键受体形成分子间氢键或是与其他分子中的疏水部分产生相互疏水作用，莲心碱22、44位的羟基也能形成分子间氢键，增加其与受体的结合能力。此外，莲心碱可旋转键数众多，这使得其在和受体结合时有较好的空间结构。

3.8 异莲心碱

异莲心碱（isoliensinine）是一种提取自睡莲科植物莲的干燥成熟种子的双苄基单甲氧基型生物碱，是莲心碱的同分异构体。异莲心碱对心血管疾病有着较好的治疗效果，并进而可以改善睡眠质量[47]。刘志沛[48]通过实验发现异莲心碱可以通过抑制晚钠电流来消除脊髓小脑共济失调2型蛋白抗体诱导的早期后除极、抑制L型钙电流消除高钙诱导的晚期后除极，同时还能抑制锋钠电流来达到抗心律失常的作用，从而缓解心悸失眠。此外，异莲心碱还可以如同莲心碱一般通过改变5-HT水平来改善睡眠[46]。这可能是因为两者结构相似所致。

3.9 甲基莲心碱

甲基莲心碱（neferine）是提取自睡莲科植物莲的干燥成熟种子的1种双苄基异喹啉类生物碱。甲基莲心碱首次于1965年被Furukawa从日本莲子中分离并确认，是莲子心的主要成分之一[49]。大量研究表明，甲基莲心碱具有镇静安神的功效，此外其还有抗惊厥、抗抑郁、降血压、抗菌等多种药理作用[50]。Yeh等[51]发现甲基莲心碱可以作用于5-HT1A受体并影响Gαi/o蛋白偶联的AC/cAMP/PKA通路，从而降低Ca2+流入和谷氨酸释放，以达到改善睡眠的效果。随着研究的深入，科研人员发现，甲基莲心碱还能通过作用于GABA受体来影响睡眠，而且对于GABA受体的调节程度大于5-HT受体[52]。值得注意的是，研究发现，莲心碱、异莲心碱的镇静催眠作用大于甲基莲心碱。通过结构分析，可能是因为在莲心碱、异莲心碱44位和9号位上分别有1个羟基代替了甲氧基，可能有助于增强双苄基异喹啉的镇静作用。

4 吲哚类生物碱

吲哚类生物碱是一类含有吲哚结构的天然化合物，即含有苯与吡咯并联的母核结构，因此又称苯并吡咯。根据其结构的不同，又可以分为简单吲哚类和萜类吲哚类生物碱。吲哚类生物碱成分在自然界中广泛存在，如茉莉花、水仙花等植物的天然花油中。随着对吲哚生物碱类成分研究的深入，越来越多的药理作用被挖掘出来，主要包括镇静、抗癌、抗微生物活性、抗炎、抗抑郁等。大量研究表明，钩藤中的生物碱成分便具有改善睡眠功能。

钩藤碱（rhynchophylline）是一种提取自茜草科（Rubiaceae）钩藤属植物钩藤的干燥带钩茎枝的吲哚生物碱类成分。钩藤具有息风定惊、清热平肝的作用，对心血管和中枢神经系统有良好的作用。作为其发挥功效的主要成分，钩藤碱对中枢神经也有作用，可用于镇静安神。周卿等[53]通过实验得出钩藤碱可以明显抑制小鼠自主活动，缩短入睡时间，增加睡眠时间。钩藤碱作为脑内兴奋性氨基酸NMDA的非竞争性拮抗剂和钙离子通道阻滞剂，能抑制L-钙离子通道和中枢神经系统的突触传递，还能降低脑内多巴胺、谷氨酸和去甲肾上腺素的含量[54]。此外，Liu等[55]通过实验发现钩藤碱还能增加海马体和皮层中的5-HT含量，以此来改善睡眠。从钩藤碱结构来看，可能是11位上的氮原子以及14、28位上的羰基形成分子间氢键，增加了钩藤碱与受体的结合能力。此外，钩藤碱含有5个可旋转键数，这些可旋转键能调整其空间结构，优化了氢键作用，提高分子与受体结合时的适应性。

5 萜类生物碱

萜类生物碱是一类含有萜类结构的生物碱成分，骨架基本符合异戊二烯规律，根据结构中萜部分结构又可分为单萜生物碱、倍半萜生物碱、二萜生物碱及三萜生物碱。萜类生物碱多分布于龙胆科、兰科、睡莲科植物中，常见的有龙胆碱、石斛碱等。萜类生物碱成分在自然界广泛存在，药理作用丰富，如镇静、抗癌、抗炎等，具有较好的研究前景。

龙胆碱（gentianine）提取自龙胆科（Gentianaceae）龙胆属秦艽的干燥根，是一种单萜类生物碱。龙胆碱具有一定的镇静、抗高热惊厥、利胆保肝、抗炎等作用。姚素媛等[56]通过实验发现龙胆碱高、低剂量组都能作用于NMDA受体并明显下调大鼠脑内兴奋性神经递质Glu的含量，并能提高抑制性递质GABA的水平，这可能是龙胆碱能够改善睡眠的原因之一。虽然也有研究发现龙胆碱会降低小鼠脑内5-HT含量，但与空白对照组对比，并无显著差异，因此总体呈现睡眠抑制作用[57]。从结构上看，龙胆碱12、13位间的双键能与受体蛋白中的π电子残基形成π-π相互作用，11位的羰基能形成分子间氢键，以及苯环与其他分子的范德华力等作用都加强了龙胆碱与受体蛋白的结合性。

6 嘌呤类生物碱

嘌呤类生物碱是一类含有嘌呤结构的生物碱化合物，即含有双环的碳氮杂环结构，是众多生物分子的结构基础，也是维持生命活动的重要组成部分。嘌呤类生物碱包括腺嘌呤、鸟嘌呤、腺苷、核糖核苷酸等，这些生物碱成分在生物体内具有多种生物学功能，包括参与神经传导改善睡眠、能量代谢、遗传物质组成等。

苦茶碱（Theacrine），又称1,3,7,9-四甲基尿酸，提取自山茶科（Theaceae）山茶属植物茶的干燥叶，是一种嘌呤类生物碱成分。苦茶碱可由1,3,7-三甲基尿酸经甲基化转化而来，虽然其结构与咖啡碱相似，但研究表明其与咖啡碱兴奋神经的作用相反，具有镇静、抗抑郁等作用[58-59]。研究显示，苦茶碱可以增加戊巴比妥钠的催眠效果，延长戊巴比妥钠诱导的睡眠时间。通过进一步研究，实验人员发现苦茶碱可以作用于腺苷A2A受体（adenosine A2A receptor，A2AR）并抑制腺苷酸环化酶（adenylate cyclase，AC），从而降低环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）水平来促进睡眠[60]-61]。苦茶碱虽与熟知的咖啡碱结构相似，但作用却大不相同，可能是因为前者在8号碳位上多了1个羰基基团以及在9号氮位上多了1个甲基基团，这使得苦茶碱的药理作用发生了较大的改变。

药食同源中药中生物碱成分改善睡眠的方式复杂多样，可通过多条通路以达到改善睡眠的作用。部分成分的信号通路见图2。

7 结语与展望

失眠是临床上常见的一种病症，由于其发病机制复杂，如今尚未形成系统且明确的病理机制研究，因此也给失眠的治疗带来了诸多难题[67]。而现阶段常用的药物因其成瘾性、耐受性等不良反应导致大众接受性不高，因此开发新型药物任重道远。药食同源中药因为其安全性好、易获得、适应性强、中长期使用效果稳定等优势，展现出广阔的研究前景。近年来，这类中药中的生物碱类成分改善睡眠方向的研究得到不断深入，越来越多的生物碱成分，如木兰花碱、莲心碱、酸李碱等，被发现能通过多条通路来调节脑内神经递质、免疫因子、HPA轴的分泌功能等以达到缩短入眠时间、延长睡眠的功效，彰显出药食同源中药中生物碱类成分在改善睡眠方面多靶点、多途径的优势。同时，有实验表明睡眠不足会伴随着系统性炎症的发生[68]，而诸多药食同源中药中的生物碱成分还具有抗炎活性，可以缓解炎症反应，有利于更深层次的睡眠。

近年来，采用药食同源中药改善睡眠的方法得到了广泛认可，该领域的研究也吸引了越来越多的关注，但对于其中生物碱类成分的研究还有一定的局限性和问题。虽然一些生物碱本身由于人体内肠道或肝脏的代谢以及BBB的高度选择性而导致了较低的生物利用度和生物活性，但它们的I相和II相代谢产物可能具有相似的药理作用，有助于其生物活性，如小檗碱和它的代谢产物去亚甲基小檗碱。不过时至今日，国内外对于这方面的研究还少之又少，在后续的研究中应加强对生物碱类成分通过其代谢产物发挥改善睡眠作用的研究，同时也可以通过探索更好的剂型选择和给药途径以解决这一问题[69]。部分成分虽然有实验证实其具有改善睡眠的作用，现阶段其具体作用机制却还尚未明确或仍不够全面，有待进一步的探究。还有，如灵芝、远志等部分中药，对其研究只停留在总生物碱层面，还未深入发掘出其起作用的具体有效成分。此外，越来越多的证据表明失眠与肠道菌群的失衡密切相关，维持肠道菌群的平衡对改善睡眠有重大作用[70]。未来，对于生物碱的研究不应只停留在中枢系统层面，也要重视它们对肠道微生物的影响。以肠道微生物组为新的靶点，为生物碱改善睡眠的研究提供一条新的思路和途径。例如通过调节肠道菌群结构和维持稳态、促进有益菌的生长和抑制有害菌的过度繁殖、维持肠粘膜的免疫屏障功能以提高机体免疫力等从而最终达到改善睡眠的效果。

同时，现如今药食同源中药中的生物碱类成分还不够多样，尚未形成系统的体系，有待继续挖掘和完善。通过对药食同源中药中生物碱成分的归纳总结，发现它们都具有一些共同特点。在四气方面，这些中药以平、寒为主，如莲、苦参、黄连等。从五味来看，含改善睡眠作用的生物碱成分的中药中以甘、辛、苦为多，常见的有酸枣、胡椒、苦参等，这说明了中药改善睡眠注重调和阴阳，补虚泻实的原则[71]。而归经则是心、肝经最多，说明这些中药主要通过安神定志、疏肝解郁的方法来改善睡眠。此外可以发现异喹啉类生物碱在其中占比很高，可能是因为异喹啉类生物碱是自然界中种类最为丰富且最重要的一类生物碱，其来源广泛、活性多样，具有广阔的研究前景[72]，又或是BBB是药物发挥脑部治疗作用的最大障碍，在药物改善睡眠过程中发挥着关键作用，而以荷叶碱为代表的异喹啉类生物碱则能较为容易地穿过血脑屏障从而发挥功效[73]，这些原因使得异喹啉类生物碱得到了更多的关注。药食同源中药中生物碱类成分改善睡眠的机制复杂多样，在未来的研究中可以继续围绕这些特点并结合相关中药的临床经验，进一步探索新的植物来源，拓宽失眠患者的治疗选择，帮助其更好的改善睡眠，从而提升生活质量，促进民生福祉。

来 源：施呈林，江丽洁，沈鹤云，张泉龙，蒙雄裕，崔 琦，刘巨钊，秦路平．药食同源中药中生物碱类成分对睡眠的改善作用及机制研究进展 [J]. 中草药, 2024, 55(23): 8290-8300.

来源：天津中草药一点号