摘要：三十年前，化疗曾是抗击乳腺癌的主要手段，但它如同无差别轰炸，在杀死癌细胞的同时也重创健康细胞。1998年，曲妥珠单抗的获批开启了全新的靶向治疗时代，自此乳腺癌治疗从“地毯式轰炸”转向了“精准制导”的新纪元。

这场医学革命的核心在于认识到乳腺癌并非单一疾病，而是由不同分子亚型组成的“敌军阵营”。其中，HER2阳性乳腺癌 曾是最凶险的类型，患者生存期短、预后差。而靶向药物的出现，为这类患者点亮了生命之光。

回顾乳腺癌抗HER2靶向治疗的历程，大致可分为四个时代。

1️⃣从化疗时代到抗HER2治疗单靶时代

在HER2基因被发现之前，乳腺癌的传统治疗主要处于杀敌一千，自损八百的无差别化疗时代，根据术后肿瘤情况以及淋巴结转移情况进行临床治疗，导致部分患者疗效不佳。

1998年，抗HER2靶向治疗-曲妥珠单抗问世，这款药物通过阻断HER2信号传导通路和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用，能够使乳腺癌复发风险降低30%，死亡率降低20%，改变了既往HER2+亚型在乳腺癌分型中预后较差的处境，开辟了乳腺癌生物靶向治疗的新时代，即抗HER2治疗单靶时代。

曲妥珠单抗首个大型临床试验研究结果显示，晚期乳腺癌一线化疗中加入曲妥珠单抗可有效提高客观缓解率（50% vs 32%），延长无进展生存期（7.4个月 vs 4.6个月）和总生存期（25.1个月 vs 20.3个月），而且安全性可控。

2008年我国国家药品监督管理局批准曲妥珠单抗联合化疗用于乳腺癌辅助治疗，确立了曲妥珠单抗在HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗的标准地位。

2️⃣从单靶治疗时代过渡到TKI时代

曲妥珠单抗的成功促进了对HER2驱动基因的认识，也让我们意识到，曲妥珠单抗治疗失败的患者，需要新的靶向药物来持续抑制驱动基因。

2007年美国食品药品监督管理局批准拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗治疗失败的转移性乳腺癌。

2009年ExteNET研究启动，旨在探索另一种TKI奈拉替尼用于强化治疗的效果，5年随访结果显示，在化疗联合曲妥珠单抗治疗后给予奈拉替尼1年强化治疗，能降低高危患者的复发和死亡风险，开辟了术后高危患者靶向治疗后应用TKI行强化治疗的新路径。

随着TKI药物研发不断升级，首个国产原研抗HER2小分子TKI吡咯替尼应运而生。随访结果显示，曲妥珠单抗治疗失败的患者继续使用吡咯替尼联合卡培他滨，中位无进展生存期达11.1个月，且安全性可控。

基于我国乳腺癌高质量临床研究提供的有力证据，2018年吡咯替尼在我国获批用于曲妥珠单抗治疗失败的HER2阳性转移性乳腺癌患者的解救治疗，成为中国HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败后的选择方案之一。

3️⃣从TKI时代过渡到双靶治疗时代

尽管曲妥珠单抗和TKI药物已经给HER2+乳腺癌患者带来了较大的希望和更多的选择，但也有大多数患者不可避免的因耐药问题出现疾病进展。随着帕妥珠单抗的出现，双靶联合化疗的方案逐渐取代了单靶治疗的地位。

帕妥珠单抗是继曲妥珠单抗之后开发的抗HER2靶向药物。二者联用可叠加抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，可以更全面地阻断HER2以提高疗效。

有研究结果表明，在HER2阳性转移性乳腺癌患者中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和紫杉类化疗可延长无进展生存期（18.7个月vs12.4个月）和总生存期（57.1个月vs40.8个月）。这一结果奠定了双靶向治疗在晚期一线解救治疗中的地位。

2020年，帕妥珠单抗在国内上市并纳入医保覆盖范围，HER2阳性乳腺癌全面步入双靶向治疗时代。

4️⃣T-DXd 诞生：全面进入ADC时代

尽管我们驭光前行，但HER2+乳腺癌患者不得不面对未愈之痛。一线治疗进展后的患者应何去何从？对于HER2过表达的患者，抗HER2治疗需要始终放在首位，并且应全程坚持抗HER2治疗。新型抗体药物偶联物（ADC）药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）应运而生，为这部分患者带来了新希望。

2020年，T-DM1在我国获批上市，并在2022年进入医保，2023年3月1日正式启用。中国临床肿瘤学会乳腺癌诊疗指南也在新辅助治疗后的辅助治疗、曲妥珠单抗治疗失败后的解救治疗中，进行了相应推荐。

此外，德曲妥珠单抗（T-DXd）作为一款新型ADC，在2023年2月24日正式在中国获批上市。这款药物不仅比T-DM1更加的稳定，在疗效和安全性方面也有极大的提高。DESTINY-Breast 03研究结果显示，T-DXd治疗HER2阳性晚期乳腺癌的中位无进展生存期超过2年，疾病进展风险较T-DM1降低72%。

更厉害的是，T-DXd转移性肿瘤的控制率突出，DESTINY-Breast 04研究结果显示，对于HER2低表达的转移性乳腺癌患者，无论激素受体状态如何，无进展生存期、总生存期、客观缓解率均有改善，而且亚洲患者获益可能更明显。关于T-DXd的多项国际临床研究正在进行中，包括探讨HER2阳性晚期患者一线治疗效果的DESTINY-Breast 09研究，以及探讨早期患者新辅助治疗效果的DESTINY-Breast 11研究等。上述研究有望进一步改变乳腺癌靶向治疗的格局，为HER2阳性乳腺癌患者带来更多新的治疗选择。

总结

回顾乳腺癌治疗药物的发展，从化疗到单抗、小分子TKI和ADC药物，表面上是药物类型的变化，本质上则是乳腺癌治疗策略的迭代突破。而每一次药物的突破都引领了疾病治疗方式的改变，给患者带来更多的获益。相信随着乳腺癌精准靶向治疗的不断突破，将为乳腺癌患者带来更多新的治疗选择，有望进一步改变乳腺癌的治疗格局，不断提升乳腺癌的治疗效果，让乳腺癌能够得到更加有效的控制。

来源：向优而生