摘要：年产量达1300万吨的丁二烯是构建高附加值有机分子的关键化工原料，然而，已有报道大多集中于通过聚合、氢官能化或双官能化反应合成非手性分子，相应的不对称化学反应还不多见(图1a)。另一方面，芳基自由基作为关键活性中间体，不仅可实现小分子有机物的芳基化，也成功应用

导语

年产量达1300万吨的丁二烯是构建高附加值有机分子的关键化工原料，然而，已有报道大多集中于通过聚合、氢官能化或双官能化反应合成非手性分子，相应的不对称化学反应还不多见(图1a)。另一方面，芳基自由基作为关键活性中间体，不仅可实现小分子有机物的芳基化，也成功应用于复杂天然产物、药物分子及功能材料的高效修饰。尽管非手性分子的合成已取得广泛进展，然而对映选择性合成仍存在显著挑战，目前已报道的成功案例仍较少(图1b)。

有机催化和过渡金属催化组成的联合催化体系往往能够实现单一催化体系难以实现的有机转化，在不对称催化领域表现出了广泛的适应性。2019年，作者课题组首次报道了手性醛与过渡金属钯的联合催化体系，提出的催化模式先后被成功应用于氨基酸酯的不对称α-烯丙基化、苄基化和炔丙基化等化学反应( J. Am. Chem. Soc . 2019 141 , 5159; Org. Lett. 2021 23 , 1463; Nat. Commun. 2022 13 , 2509; Nat. Commun. 2022 13 , 7290; ACS Catal. 2023 13 , 6013; Org. Lett. 2024 26 , 7908; Org. Lett . 2024 26 , 153; Chem. Sci. 2024 15 , 10232; Chem. Sci . 2024 15 , 12983; J. Am. Chem. Soc. 2025 147 , 2315 )。近日， 西南大学郭其祥团队联合重庆大学蓝宇团队以及南宁师范大学黄燕敏教授最新合作， 在光诱导下利用这一组合催化体系实现了芳基溴、丁二烯和氨基酸酯的不对称 1,4—芳基烷基化反应。

图1.研究背景以及反应设计 ACS Catal. ）

前沿科研成果

作者首先对反应条件进行了探究。通过对催化体系( CA-1 / L3 /Pd(PPh₃)₄/Zn(OTf)₂)、光源(450 nm LED)及反应温度等关键条件的系统优化，实现了苯溴( 1a )、丁二烯( 2a )与叔丁基丙氨酸酯( 3a )的高对映选择性转化，最终以80%收率、92%对映选择性(ee)获得产物 4a 。

表1. 催化条件优化

（图片 ACS Catal. ）

在最优的反应条件下，对各种芳基溴化物和氨基酸酯的底物适用范围进行了考察(图2)。实验结果表明，该反应对多种取代的芳基溴化物及氨基酸酯均表现出良好的普适性，能够以中等至良好的收率及优异的对映选择性获得相应目标产物。苯环上含供电子基团或吸电子基团的底物均可顺利转化，收率在53%–81%之间，对映选择性介于71%–98% ee。同时对于其他含杂原子官能团也表现出良好的兼容性，例如三甲基硅基(TMS)、氨基、酰胺基、醚基、酯基、硫醚基和硼酯基团等。所有相应的芳基溴化物均顺利参与反应，以51%–75%的收率和71%–98%的对映选择性获得目标产物。杂环芳基溴化物(呋喃、噻吩、吲哚等)也表现出良好兼容性。

同时将多种取代氨基酸酯作为亲核试剂应用于该反应。实验结果表明，带有α-烷基/烯基取代、苯基甘氨酸/苯丙氨酸衍生物以及含杂原子(丝氨酸、天冬氨酸等)的氨基酸酯能够与底物 1a 和 2a 顺利反应，以55%–79%的收率和91%–98%的对映选择性获得相应目标产物。值得注意的是，由L-丙氨酸衍生的二肽也能高效参与反应，以51%的收率和优异的非对映选择性(>20:1)得到产物。该策略应用于肽类的后期修饰提供了广阔的前景。

图2. 芳基溴化物及氨基酸衍生物的底物范围 ACS Catal. )

随后，对该反应的反应机理进行了探讨。对照实验表明，光、钯催化剂和手性醛缺一不可，证实了光诱导协同催化机制。非线性效应研究表明手性醛和配体均以单分子形式参与立体控制。通过TEMPO捕获实验证实反应经历自由基途径。紫外-可见光谱和Stern-Volmer淬灭实验表明光激发钯物种被芳基溴化物选择性淬灭，支持芳基自由基的生成机制。此外，采用DFT计算对潜在反应路径进行了系统性研究，该反应经历以下路径：1)光激发Pd(0)络合物经系间窜越形成三重态活性物种 ³Pd-1 ；2) ³Pd-1 与芳基溴通过卤原子转移生成芳基自由基中间体 int3 ；3)该自由基与丁二烯发生加成，形成烯丙基自由基 int3a ；4) int3a 与Pd(I)Br结合，生成η¹-烯丙基钯中间体 int4 ；5)最后，在⼿性醛催化下，氨基酸酯的α-碳对 int4 进行不对称亲核进攻（经由过渡态 TS4-R / TS4-S ），该步骤为对映选择性决定环节。

图3. DFT计算反应路径 ACS Catal. )

IGMH分析和XEDA能量分解(图4)结果说明，过渡态 TS4-R 中更强的Pd···Br···Zn非共价相互作用、C-H···X(X=Br,π)和π···π分散作用是其能量低于 TS4-S (ΔΔG‡=3.9 kcal/mol)的关键因素，因此解释了反应的优异对映选择性。综上所述，该反应的对映选择性控制主要由配体与手性醛之间的分散相互作用主导，其中包括较强的C–H···X氢键作用和π···π堆积效应。该机制与非线性效应研究结果一致，进一步证实对映选择性控制是通过配体与手性醛的协同完成。

图4. IGMH分析和XEDA能量分解 ACS Catal. )

为了证明该策略的合成应用性，进行了一系列的合成转化(图5)，本研究进行了放大实验与产物衍生化研究。实验结果表明，即使在1 mmol规模下，该反应仍能保持78%的收率和89%的对映选择性，高效制备化合物 4a 。基于该产物可制备环氧与溴代内酯等功能分子，并成功应用于Sonogashira、Suzuki等偶联反应，为复杂分子结构的构建提供了新策略。值得一提的是，化合物 4a 可作为关键中间体用于合成药物及肽领域中广泛使用的手性α-甲基赖氨酸衍生物。经五步反应，以46%的总收率成功制得化合物 11e ，该反应为不对称催化策略高效合成手性α-甲基赖氨酸衍生物提供了新途径。

图5. 合成应用 ACS Catal. )

总结与展望

本研究发展了一种光诱导手性醛/钯协同催化体系，首次实现了丁二烯与芳基溴化物和未保护氨基酸酯的三组分不对称1,4-芳基烷基化反应，为结构多样的非天然氨基酸合成提供了新策略。该工作不仅拓展了丁二烯和芳基自由基化学的应用边界，也为复杂分子的协同催化设计提供了新方法。

论文信息

1,4-Arylalkylation of Butadiene with Aryl Bromides and Amino Acids Enabled by Photo-Induced Chiral Aldehyde/Palladium Catalysis.

Jian-Hua Liu, Lei Xu, Wei Wen, Zhu-Lian Wu, Tian Cai, Yan-Min Huang, Yu Lan, Qi-Xiang Guo

ACS Catal. 2025 15 , 15734-15744. DOI: 10.1021/acscatal.5c02967.

通讯作者简介

郭其祥 ，西南大学化学化工学院研究员，博士生导师，重庆市学术技术带头人。2002年于东北师范大学化学系应用化学专业获得学士学位。2007年于中国科学院成都有机化学研究所获得有机化学博士学位，师从蒋耀忠研究员和龚流柱教授，同年进入桑迪亚（上海）有限责任公司工作，任高级有机合成研究员、课题组长。2008年以特聘教授进入西南大学化学化工学院工作，2013年转评为研究员。主要从事有机合成方法学、不对称催化合成方法学的开发以及重要手性有机化合物的合成研究。提出了基于亚胺活化机制的手性醛催化概念和策略，发展的系列联萘手性醛催化剂被国外同行称为‘Guo’s BINOLs’。相关工作发表在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Nat. Commun. ACS Catal. Chem. Sci. 等期刊上。主持了6项国家自然科学基金面上项目。2012年入选教育部新世纪优秀人才支持计划，2017年入选重庆市科技创新领军人才支持计划，2020年入选江苏省“双创计划”。

蓝宇 ，重庆大学化学化工学院独立开展科学研究，历任特聘研究员、教授、博士生导师。2018年，蓝宇博士聘入郑州大学，任教授、博士生导师、化学学院副院长。2003年和2008年在北京大学完成获本科和博士学位，2009年至2012年在美国加州大学洛杉矶分校从事博士后研究。现任理论与计算化学重庆市重点实验室主任。蓝宇工作聚焦反应机制调控下的功能分子精准合成。通过对合成反应进行理性设计，实现原理和机制指导的功能分子精准合成。在此领域，近年来以通讯作者(含共同)在包括 Nature 、 Nat. Chem. 、 J. Am. Chem. Soc. 、 Angew. Chem. Int. Ed. 、 Nat. Commun. 、 Acc. Chem. Res. 、 Chem 等期刊上发表学术论文250余篇，累计被他人引用过万次。蓝宇入选“重庆市青年专家工作室”，入选中国青年化学家元素周期表（中国化学会）代言“钽”，入选中国化学会高级会员。蓝宇2018年获国家自然科学基金优秀青年基金资助，曾主持国家自然科学基金项目四项。蓝宇获2016年中国化学会青年化学奖，2018年重庆市自然科学奖一等奖（第一完成人），2018年重庆大学唐立新优秀科研教师奖二等奖。2019年ACP Lectureship Award，2021年河南省教育厅优秀科技论文奖一等奖。

黄燕敏 ，南宁师范大学二级教授，西南大学兼职博士生导师。1995年获得兰州大学有机化学专业学士学位，2011年获中山大学有机化学专业博士学位。主要开展甾体化合物结构修饰及生理活性研究、具有抗肿瘤活性甾体化合物的作用机制研究、高效新型农药的研发工作。以第一作者或通讯作者在 Chem. Commun. 、 Org. Chem. Front. 、 Adv. Synth. & Catal. 、 Tetrahedron 、 Bioorg. Med. Chem. Lett. 等国际刊物上发表SCI论文60多篇。获国家授权发明专利16项。2004 年参与完成的科研成果“具有抗肿瘤活性多羟基甾醇的合成研究” 获广西科技进步三等奖(排名第五);2011年作为主要完成人参与的“具有抗肿瘤活性甾体硫酸酯钠盐及肟类化合物的合成及抗肿瘤活性评估”在2011 年获广西自然科学奖二等奖(排名第二);2016 年，作为第一完成人完成的项目“具有扩环及缩环甾核结构甾体化合物作为抗肿瘤药物的合成和评估”获得广西自然科学奖三等奖。主持国家级课题2项，省级重点研发及各类项目10余项，2013年入选广西高等学校优秀中青年骨干教师培养工程第二期培养对象、2015年入选广西中青年科技工作者、2017年入选广西“十百千”人才工程第二层次人选、2020年入选广西高校卓越学者、2025年获广西创新争先奖。

来源：云阳好先生做实事