摘要：防治关口前移已成为2型糖尿病（T2DM）管理的普遍共识。如何更有效地管理早期T2DM患者，是当前临床关注的重点。在刚刚结束的第二十八次全军内分泌代谢病学术大会上，西北大学附属西安国际医学中心医院姬秋和教授围绕新诊断T2DM管理中的早期强化控糖价值进行了学术分享
防治关口前移已成为2型糖尿病（T2DM）管理的普遍共识。如何更有效地管理早期T2DM患者，是当前临床关注的重点。在刚刚结束的第二十八次全军内分泌代谢病学术大会上，西北大学附属西安国际医学中心医院姬秋和教授围绕新诊断T2DM管理中的早期强化控糖价值进行了学术分享。姬教授的报告围绕临床治疗需求展开，首先阐述了当前面临的挑战；随后，从疾病发病机制角度进行深入剖析，追本溯源；最后，重点探讨了经典降糖药二甲双胍在早期强化控糖策略中的应用价值与基石地位。本刊特此整理报道核心内容，旨在帮助读者及时了解相关进展。
治疗需求：早期强化控糖是新诊断T2DM患者的核心治疗策略
我国糖尿病流行病学数据显示，新诊断T2DM患者占比高达54%，但其血糖控制现状严峻，HbA1c≥7.0%者达63.2%，且随访1年后仍有31.5%未达标[1,2]。大型队列研究证实，新诊断T2DM患者确诊后1年内HbA1c水平越高，未来13年发生微血管与大血管并发症及死亡的风险显著增加[3]，凸显早期强化血糖管理的紧迫性。
该领域里程碑研究——英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）为此提供了关键证据。UKPDS 88显示，T2DM确诊后立即治疗使HbA1c降低1%，可在10~15年后显著降低全因死亡风险18.8%和心肌梗死风险19.7%。然而，若延迟至确诊后5或10年才实现相同HbA1c降幅，则上述风险获益显著缩小[4]。UKPDS 35进一步表明，HbA1c每降低1%，多种并发症风险可显著降低12%~43%（图1）[5]。这些结果共同强调，对新诊断T2DM患者尽早实施严格控糖至关重要，且HbA1c目标越严格，远期并发症风险降低越显著。
图1. 新诊T2DM患者强化控糖，HbA1c控制越严格，并发症风险越低
2024年CDS指南[6]亦建议对新诊断T2DM患者设定更严格的降糖目标。指南强调HbA1c目标需个体化，但对年龄较轻、病程较短或是新诊断患者、预期寿命较长、无并发症、未合并心血管疾病的T2DM患者，在安全前提下，可设定强化目标（HbA1c≤6.5%甚至正常）。因此，早期强化控糖是新诊断T2DM患者管理的核心策略，能最大程度降低远期并发症风险，在制定具体方案前需明确其高血糖的主要原因。
追本溯源：肝糖输出增加是新诊断T2DM患者血糖升高的主要原因
肝脏是维持人体血糖稳态的重要器官。空腹状态下，其肝糖输出（包括糖异生和肝糖原分解）提供了人体约90%的血糖来源；餐后状态时，肝脏处理约1/3由肠道吸收的葡萄糖[7]。
T2DM患者肝糖输出显著增加，且在新诊断阶段即已出现。相较于非糖尿病者，其增加主要源于糖异生率升高，而非糖原分解率变化[8]。空腹血糖水平与肝糖输出呈正相关，T2DM患者的空腹肝糖输出比非糖尿病者约增加1倍，同样主要归因于糖异生增加[9]。
肝糖输出异常不仅影响空腹血糖，也与餐后血糖密切相关。研究显示，口服葡萄糖后，T2DM患者肝糖输出的抑制程度（较服糖前仅降低20.3%）远低于非糖尿病对照（降低45.9%），表明其餐后肝糖输出抑制不足。此时T2DM患者平均动脉血糖浓度高达14.6 mmol/L，其中近50%由肝糖输出贡献[10]。
因此，肝糖输出增加是T2DM患者空腹及餐后高血糖的重要成因。高血糖本身又会加剧肝脏胰岛素抵抗，形成“胰岛素抵抗-肝糖输出增加-血糖升高”的恶性循环[9,11-15]。在此循环中，肝糖输出增加是重要环节和血糖升高的主要根源（图2）。因此，抑制肝糖输出成为早期强化控糖策略的关键。
图2. 在“胰岛素抵抗-肝糖输出增加-血糖升高”的恶性循环中，肝糖输出增加尤为关键
降糖基石：二甲双胍抑制肝糖输出，直击病因，强效降糖
近年来，降糖新药层出不穷，而二甲双胍因其独特的降糖机制、直击病因，强效降糖，始终是国内外指南一致推荐的T2DM血糖管理的基础用药。
1、独特机制：
直击病因，打破恶性循环
二甲双胍通过OCT1转运进入细胞，主要作用于抑制线粒体和溶酶体功能，从而直接激活AMPK通路[16,17]。在肝脏中，AMPK激活可阻碍糖异生关键酶PEPCK/G6Pase的转录并下调PEPCK水平[18]，显著减少肝糖输出。此外，二甲双胍还能增加胰岛素与其受体的结合，激活PI3K-AKT通路，协同抑制肝糖输出。AMPK的激活不仅提高了肝脏和外周组织的胰岛素敏感性，有效改善胰岛素抵抗，还促进这些组织对葡萄糖的摄取及糖原合成。同时，血糖降低本身也有助于改善胰岛素抵抗，打破“胰岛素抵抗-肝糖输出增加-血糖升高”恶性循环（图3）。
图3. 二甲双胍直接激活AMPK，抑制肝糖输出，改善胰岛素抵抗，打破恶性循环
2、坚实循证：
强效降糖，基石地位，多重获益
强效抑制肝糖输出
一项针对10例非肥胖、血糖控制不佳T2DM患者的随机双盲交叉研究显示，在治疗最后1天进行高胰岛素正葡萄糖钳夹试验时，二甲双胍组较安慰剂组显著降低空腹肝糖输出达62%[19,20]。
显著改善胰岛素抵抗
MARCH研究亚组分析证实，新诊断T2DM患者使用二甲双胍治疗48周后，胰岛素抵抗指数——HOMA-IR（评估全身胰岛素抵抗）和HIRI（评估肝脏胰岛素抵抗）均显著下降，且基线肝脏胰岛素抵抗严重者改善更明显[21]。
研究还显示，相较于钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）或胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）单药治疗，二者分别联合二甲双胍均能进一步改善胰岛素抵抗[22,23]。此外，二甲双胍联合西格列汀、阿卡波糖、吡格列酮或甘精胰岛素治疗12~24周，相比单用相应药物，空腹胰岛素水平及HOMA-IR的降幅均更大[24-27]。
持久强效降糖
DeFronzo教授牵头的随机双盲平行对照研究表明，新诊断T2DM患者使用二甲双胍治疗29周，较安慰剂显著降低空腹血糖3.2 mmol/L和餐后血糖4.0 mmol/L；治疗9周即可降低HbA1c 1.0%，治疗半年后HbA1c降幅稳定在1.8%[28]。重要的是，二甲双胍的降糖疗效不受患者体重指数（BMI）[29]和胰岛功能状态[30]的影响，表现出广泛的适用性和有效性。得益于其独特机制，二甲双胍降糖强效且不增加低血糖风险[6,31]。剂量研究证实，2000 mg/d为二甲双胍最佳降糖剂量，可显著降低HbA1c达2.0%，且此剂量下的胃肠道反应与低剂量相比无显著差异（图4）[32]。
图4. 二甲双胍强效降糖，足量（2000 mg/d）可降低HbA1c达2.0%
明确靶器官保护
UKPDS研究长达42年的随访数据显示，与常规治疗相比，二甲双胍治疗显著降低T2DM患者的心肌梗死风险31%和全因死亡风险20%（图5），且此获益持续存在[33]。
图5. UKPDS 91：早期应用二甲双胍显著降低心肌梗死及死亡风险
指南一致推荐基石地位
综合多项权威指南，二甲双胍在T2DM治疗中的基石地位得到明确和重申。2025年IDF指南[34]推荐二甲双胍仍为T2DM患者的一线基石用药（图6），指出其单药治疗具有良好的全球可及性、疗效、安全性（包括低血糖风险低）、成本效益以及长期心血管获益；在联合治疗中，二甲双胍被视为基石。
该指南同时指出，研究证据支持早期使用SGLT2i和GLP-1RA，通常与二甲双胍联用，以改善血糖控制不佳的不良结局及心肾结局，但这些新型降糖药作为一线单药治疗的证据尚有限。2024年CDS指南[6]同样强调二甲双胍是控制高血糖的基础用药。我国《国家基层糖尿病防治管理指南（2022）》[35]将其列为首选药物，要求若无禁忌且耐受，应全程保留在治疗方案中。《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》[36]进一步细化其定位：对于无心肾保护强适应症需优先使用GLP-1RA或SGLT2i的患者，二甲双胍应作为首选一线药物并全程保留；对于优先使用GLP-1RA或/和SGLT2i的患者，二甲双胍则是首选的联合用药。
图6. 2025年IDF糖尿病指南：二甲双胍仍是T2DM患者的一线基石用药
结语
早期强化控糖是新诊断T2DM患者的核心治疗策略，可显著降低远期并发症风险。从病理机制看，肝糖输出增加是新诊断T2DM患者早期病理特征，也是其空腹及餐后血糖升高的主要原因。抑制肝糖输出是打破“胰岛素抵抗-肝糖输出增加-血糖升高”这一恶性循环的关键突破点，因而成为早期强化控糖方案中的关键环节。二甲双胍通过直接激活AMPK，抑制肝糖输出，有效降低血糖并改善胰岛素抵抗，从而降低远期并发症风险，被各大权威指南一致推荐为T2DM治疗的基础用药。
参考文献
1. Li Y, et al. BMJ. 2020; 369: m997.
2. Cai X, et al. J Diabetes Investig . 2020; 11(1): 151-161.
3. Laiteerapong N, et al. Diabetes Care. 2019; 42(3): 416-426.
4. Lind M, et al.Diabetes Care. 2021; 44(10): 2231-2237.
5. Stratton IM, et al. BMJ. 2000; 321(7258): 405-412.
6. 中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
7. Warner S, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2020; 11: 567.
8. Chung ST, et al. Diabetologia. 2015; 58(3): 596-603.
来源：国际糖尿病
