摘要：衰老是我们无法回避的自然过程，它不仅影响个体的外观和生理功能，还深刻影响着各类慢性疾病的发生和发展。然而，尽管衰老的表面特征显而易见，其背后的分子机制却复杂且仍未完全揭示。在这一背景下，细胞衰老（cellular senescence）作为一种与衰老相关的重要
引言
衰老是我们无法回避的自然过程，它不仅影响个体的外观和生理功能，还深刻影响着各类慢性疾病的发生和发展。然而，尽管衰老的表面特征显而易见，其背后的分子机制却复杂且仍未完全揭示。在这一背景下，细胞衰老（cellular senescence）作为一种与衰老相关的重要机制，逐渐成为科学家研究的焦点。细胞衰老指的是细胞在经历DNA损伤、氧化应激等压力后，进入一种无法分裂的状态，同时分泌大量的促炎性因子，这种现象被称为衰老相关分泌表型（SASP, senescence-associated secretory phenotype）。这些因子不仅对局部组织环境产生负面影响，还通过血液循环影响全身器官的健康。
为了更好地理解衰老的分子机制并找到潜在的干预靶点，12月10日 Nature Aging的研究报道“IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging”，深入探讨了与衰老相关的血浆蛋白变化，并尝试通过去除衰老细胞的药物（“抗衰老疗法”或“Senotherapeutics”）来逆转这些变化。研究团队采用了一种先进的分析技术——Olink近距离延伸分析（PEA），对不同年龄和性别的小鼠血浆蛋白进行系统性分析，发现了包括IL-23R、CCL5等在内的一系列与衰老密切相关的蛋白。这些蛋白不仅可以作为评估衰老程度的潜在生物标志物，还可能成为未来干预衰老的治疗靶点。
此外，该研究还特别关注了不同性别对衰老标志物变化的影响。结果显示，尽管许多标志物在雌雄性别中呈现一致性变化，但仍存在显著差异，这为未来的个性化抗衰老治疗提供了重要启示。更重要的是，研究发现一些抗衰老药物（如Venetoclax、Fisetin等）能够显著降低部分老年血浆蛋白的水平，甚至使其恢复到类似年轻小鼠的状态，这为未来的临床应用提供了重要的前期数据。
通过揭示衰老相关的蛋白特征以及探讨抗衰老药物的效果，该研究不仅为衰老机制的科学理解提供了新的见解，还为延缓衰老、预防衰老相关疾病的临床干预策略指明了方向。这一领域的突破无疑将深刻影响我们对衰老的认知以及未来健康老龄化的实现方式。
揭开衰老的神秘面纱：细胞如何一步步走向“老去”
衰老是生命不可避免的自然过程，但其内部机制却远比表面现象复杂得多。细胞衰老（cellular senescence）作为这一过程中的核心环节，正在揭示衰老如何逐步侵蚀我们的身体。细胞衰老是一种由DNA损伤、端粒缩短或氧化应激等压力引发的细胞状态改变，表现为细胞永久停止分裂。这种“静止”的细胞并不是真正沉寂，而是通过分泌大量的促炎性因子和酶，形成衰老相关分泌表型（SASP, senescence-associated secretory phenotype），对周围组织及全身系统产生深远影响。
有趣的是，这些细胞分泌的因子不仅局限于局部组织，而是通过血液循环扩散到全身，触发多器官的炎症反应，甚至可能加速全身性衰老。
然而，细胞衰老不仅仅是“静态”问题，它更像是一场不断扩大的多器官交响曲。衰老细胞通过释放SASP因子扰乱局部环境，引发慢性炎症、组织纤维化等问题，甚至诱发癌症和神经退行性疾病。这种细胞内外的改变不仅局限于老年人群，甚至在某些疾病状态下的年轻个体中也能观察到类似现象。
因此，理解细胞衰老的发生机制，以及其如何影响全身健康，是衰老研究的核心议题。
血液中的“衰老密码”：寻找衰老的分子线索
血液，是生命的流动符号，而其中隐藏的分子信息，可能揭示我们身体正在经历的变化。研究人员已经意识到，血液中某些蛋白质的水平变化，不仅是健康状态的反映，更是衰老进程的重要标志。该研究通过对年轻（3-4个月）和老年（16-20个月）小鼠血浆的系统性分析，成功揭示了“衰老密码”的部分关键：多种蛋白的浓度水平在老年小鼠中出现显著变化，展现了衰老如何在分子层面上影响全身。
研究中发现了几种具有代表性的蛋白。例如，IL-23R（一种免疫信号受体）在老年小鼠血浆中显著升高，无论是雌性还是雄性小鼠均显示出类似的趋势。这一发现非常重要，因为IL-23R的增加可能不仅仅是衰老的结果，还可能参与了与衰老相关的炎症反应和多器官损伤过程。同样显著升高的还有CCL5，这是一种趋化因子，负责吸引免疫细胞到炎症部位，其水平的上升进一步暗示了老年小鼠体内慢性炎症的加剧。
相比之下，一些蛋白的水平则在老年小鼠中显著降低，如MIA（黑色素瘤抑制因子）和CNTN4（接触素4）。这些蛋白的减少可能与组织的再生能力下降有关，提示组织修复和功能维持在衰老过程中受到抑制。
更令人振奋的是，这些蛋白的变化不仅展示了衰老的分子特征，还为我们提供了衡量衰老程度的新工具。研究人员认为，这些血浆蛋白的变化可以作为“分子指纹”，为诊断个体衰老状态和开发干预措施提供关键线索。例如，通过检测IL-23R和CCL5的水平，我们或许能更早地发现衰老相关疾病的风险。
血液中的“密码”正在逐步被破译。它们不仅帮助我们理解衰老的分子机制，还可能指引开发出干预衰老的新策略。
保守和差异性血浆蛋白在雌性和雄性小鼠中随年龄变化（Credit:Nature Aging）
结果展示了老年（OLD CON）与年轻（YNG CON）小鼠血浆中蛋白质丰度的显著差异。研究使用了Olink近距离延伸分析（PEAs）技术，对雌性(a)和雄性(b)小鼠血浆样本中蛋白质的丰度进行分析，并通过Beta估算值（Beta estimates）来衡量这些蛋白在衰老过程中的变化趋势。
蛋白质变化的方向性：Beta估算值为正（正值）表示蛋白质在老年小鼠中的丰度相较于年轻小鼠显著增加。Beta估算值为负（负值）表示蛋白质在老年小鼠中的丰度显著降低。
性别差异：
雌性小鼠（a）：随着年龄的增长，老年雌性小鼠血浆中如CCL5、CCN1和IL-23R等蛋白显著增加，而CA13、CNTN4和MIA等蛋白显著减少。这表明雌性小鼠的衰老过程与炎症相关的信号分子显著上调。
雄性小鼠（b）：老年雄性小鼠血浆中IL-23R和IL-17A等蛋白水平显著升高，同时较多蛋白（如CNTN4、NOTCH3和TNFRSF12A等）显著降低。这表明雄性小鼠在衰老过程中可能经历了更广泛的蛋白质下调过程。
IL-23R——衰老的“信使”
在衰老的研究中，研究人员不断寻找那些能够揭示机体老化状态的分子标志物，而IL-23R的出现无疑是一次重要的发现。这种位于细胞表面的受体，最初被认为主要参与免疫系统的调控，但该研究揭示了它更为深远的意义：IL-23R不仅是免疫的调节者，更是一种“衰老的信使”。
研究发现，随着小鼠年龄的增长，IL-23R在血浆中的浓度显著升高，这一趋势在雌雄性别中均保持一致性。老年小鼠的IL-23R水平远高于青年小鼠，表明这一蛋白可能是衰老过程中免疫炎症失衡的关键信号通路。更有趣的是，这种变化并不仅仅局限于小鼠模型。在对人类血浆样本的分析中，研究人员同样发现IL-23R的浓度随着年龄增长而增加。这一跨物种的证据表明，IL-23R可能是一种具有广泛适用性的衰老标志物。
IL-23R的作用不仅限于检测衰老，它还可能是调控衰老过程的“开关”。在免疫系统中，IL-23R参与了促炎性T细胞（Th17细胞）的发育，而这些细胞在衰老过程中表现出活性增强。更重要的是，IL-23R的上调可能通过影响多器官的炎症反应，推动衰老相关疾病的发生，如慢性炎症、代谢紊乱和组织纤维化。
此外，该研究的亮点在于抗衰老药物对IL-23R的调控能力。例如，在使用Venetoclax（BCL2抑制剂）进行治疗后，老年小鼠血浆中IL-23R的水平显著降低，部分恢复到年轻小鼠的状态。这一结果令人振奋，因为它表明，通过靶向调节IL-23R，未来可能开发出能够延缓甚至逆转衰老相关损伤的干预措施。
作为衰老的“信使”，IL-23R不仅为我们提供了一个衡量衰老程度的窗口，也打开了一扇治疗衰老疾病的大门。
性别差异：雌雄小鼠的“衰老之路”有何不同？
衰老不仅仅是一种统一的生物学过程，性别差异也在其中扮演了至关重要的角色。通过该研究对雌性和雄性小鼠的血浆蛋白分析，研究人员发现了许多性别相关的衰老特征。这些差异不仅揭示了衰老过程中性别对分子机制的影响，还为开发更加个性化的抗衰老策略提供了重要启示。
首先，研究表明，雌性和雄性小鼠在许多血浆蛋白的变化趋势上存在显著差异。例如，在雌性小鼠中，CCL5和IL-23R的水平在衰老过程中显著升高，而MIA（黑色素瘤抑制因子）和CA13（碳酸酐酶13）的水平显著降低。这些变化可能与雌性小鼠体内更强烈的炎症反应以及代谢能力的变化相关。而在雄性小鼠中，除了IL-23R同样呈现显著升高之外，其他如IL-17A（一种促炎性细胞因子）也表现出独特的升高模式，同时更多蛋白（如CNTN4和NOTCH3）出现明显下降。这种差异暗示了雄性小鼠在衰老过程中可能经历了与雌性不同的炎症和再生能力变化。
进一步分析发现，这些差异不仅体现在蛋白质水平，还与性别特异的器官变化相关。例如，雄性小鼠在衰老过程中肾脏和肝脏中的IL-23R表达更为显著，而雌性小鼠的脂肪组织和肾脏则显示了更强的炎症标志物表达。这些发现提示，雌雄性别对衰老过程中炎症因子的表达和器官间信号传递的敏感性有所不同。
性别差异的发现对于衰老治疗具有重要意义。一种统一的抗衰老疗法可能难以同时满足男性和女性的生理需求，而性别特异性的疗法则可能更有效。例如，在该研究中，某些抗衰老药物（如Venetoclax）在雌性小鼠中对CCL5的抑制效果更为显著，而在雄性小鼠中则主要作用于IL-17A。这些结果表明，未来的抗衰老治疗需要考虑性别差异，为每个人设计更精准的干预策略。
性别为衰老的复杂性增添了一层新的维度。
抗衰老疗法的曙光：能否逆转时间的足迹？
时间的流逝无法阻挡，但科学正试图减缓它对身体的侵蚀。在衰老研究领域，一种新兴的治疗策略——抗衰老疗法（Senotherapeutics）正在崭露头角。这些疗法通过清除衰老细胞或调节其分泌物（SASP），试图恢复年轻状态。该研究重点考察了几种抗衰老药物在逆转老年血浆蛋白变化中的效果，结果让人振奋。
研究中测试的抗衰老药物包括Venetoclax（VEN）、Navitoclax（NAV）、Fisetin（FIS）和Luteolin（LUT）。这些药物作用于衰老细胞的生存通路，诱导其凋亡，减少SASP因子的释放。在老年小鼠的实验中，研究人员发现这些药物对血浆蛋白的影响显著。例如，Venetoclax能够有效降低血浆中IL-23R和CCL5的水平，尤其是在雄性小鼠中，这些蛋白的下降幅度接近年轻小鼠的状态。IL-23R是衰老和炎症的关键标志物，其减少表明药物可能缓解了系统性炎症反应。
另一种药物Fisetin作为一种天然黄酮类化合物，也表现出了广泛的抗衰老潜力。它不仅降低了老年小鼠血浆中IL-17A和其他促炎蛋白的水平，还在雌性小鼠中显著提高了CA13等代谢相关蛋白的表达。这种双向调控的效果表明，Fisetin可能不仅能缓解衰老的负面影响，还能恢复部分年轻特征。
此外，Luteolin和Navitoclax也展现了不同程度的疗效，尤其是在降低趋化因子（如CCL5）和炎症标志物方面。研究发现，这些药物的效果并不局限于血浆，还作用于肾脏、肝脏和脂肪组织等关键器官。这些发现说明，抗衰老药物不仅能显著改变血液中衰老标志物的水平，还能对器官间信号传递产生深远影响。
抗衰老疗法的前景令人期待，但挑战依然存在。尽管这些药物在动物实验中表现出色，但如何将其安全、有效地应用于人仍需进一步研究。然而，这些初步成果已经证明，通过科学手段干预衰老并非遥不可及的梦想。这些疗法的曙光，让我们看到了未来逆转时间足迹的可能性。
从小鼠到人：衰老研究如何走向临床？
小鼠模型是揭示衰老机制的重要工具，但从实验室的笼子到医院的病床，衰老研究依然面临着巨大的跨越。该研究在小鼠中发现了一系列与衰老密切相关的血浆蛋白，如IL-23R和CCL5，这些蛋白不仅是衰老的“信号灯”，更可能成为抗衰老治疗的重要靶点。然而，要将这些研究成果转化为对我们有意义的临床策略，还需要回答许多关键问题。
首先，跨物种验证是迈向临床的第一步。该研究通过对79名不同年龄段人血浆样本的检测发现，IL-23R的水平随着年龄增长显著增加，与小鼠的结果高度一致。这一发现表明，IL-23R作为一种衰老生物标志物具有良好的跨物种可比性，为未来的衰老诊断工具开发奠定了基础。此外，研究中还发现了其他一些标志物（如CA13和CCL5），它们在小鼠和人中的趋势虽然有所不同，但依然提示了潜在的通用分子机制。
其次，抗衰老药物的安全性和有效性是关键挑战。在小鼠实验中，Venetoclax等药物不仅能降低衰老相关蛋白的水平，还能恢复部分组织功能，这让应用充满希望。然而，人的器官复杂性和疾病背景远比小鼠复杂，这意味着药物剂量、长期使用的潜在副作用以及个体差异都需要在临床试验中仔细评估。
此外，小鼠与人在代谢速率、免疫机制和衰老进程上存在差异，这就要求在转化过程中设计更加精确的模型。例如，结合体外细胞模型和人体器官芯片技术，可以更真实地模拟人的衰老环境，从而提高实验结果的可预测性。
尽管如此，该研究为临床应用带来了重要的启示。首先，血浆中的IL-23R和CCL5等蛋白可作为非侵入性检测工具，用于评估个体的衰老程度和抗衰老疗法的效果。其次，这些靶点可能成为未来药物开发的重点，通过调控这些蛋白，可以减缓衰老引发的炎症和多器官损伤。
健康老龄化的未来：科学如何改写衰老的定义？
衰老曾被视为不可抗拒的自然规律，但技术的不断进步正在重塑我们对这一过程的认知。从传统意义上认为衰老是单纯的身体退化，到如今将其视为一个可以调控的复杂生物学过程，科学正推动我们重新定义衰老的可能性。该研究通过揭示血浆中与衰老相关的分子标志物（如IL-23R、CCL5）和抗衰老疗法的潜力，向我们展示了健康老龄化的全新未来。
研究的意义首先在于为衰老状态提供了“分子指纹”。IL-23R、CCL5等蛋白不仅揭示了衰老过程中炎症和细胞间信号传递的复杂性，更为评估个体衰老程度和健康状态提供了精准工具。这些标志物未来可以应用于早期筛查衰老相关疾病，甚至指导个性化治疗策略的选择。此外，研究还证明，通过抗衰老药物（如Venetoclax和Fisetin）逆转这些标志物的异常水平，衰老并非不可逆，而是一种可以被干预的状态。这种突破性的发现使延缓衰老、预防相关疾病从理论迈向了实践。
更重要的是，衰老研究正在推动健康老龄化的理念从“延长寿命”向“延长健康寿命”转变。现代社会面对人口老龄化的挑战，仅仅追求长寿已不再是终极目标。通过理解衰老的分子机制并设计有效的干预策略，可以帮助人们在生命的晚期维持更高的生活质量，减少慢性病的负担，实现真正意义上的健康老龄化。
研究人员正在加速推进这一领域的发展，通过结合人工智能、大数据和基因组学等技术，衰老的分子网络将被逐步解密，从而带来更全面的治疗方案。同时，跨学科合作将为抗衰老疗法的开发注入新动力，例如利用器官芯片和类器官技术模拟人类衰老环境，为新药开发提供精准模型。
科学正改写衰老的定义，而我们正处于这一变革的前沿。未来，健康老龄化将不再是少数人的幸运，而是所有人都可以期待的生命新篇章。
参考文献
Carver, C.M., Rodriguez, S.L., Atkinson, E.J. et al. IL-23R is a senescence-linked circulating and tissue biomarker of aging. Nat Aging (2024). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00752-7
责编|探索君
排版|探索君
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来源：科学青漾