摘要：作为真核细胞能量代谢的核心细胞器，线粒体通过其独特的基因组调控机制深刻影响肿瘤发生发展。近年研究揭示，线粒体DNA（mtDNA）中富含鸟嘌呤（G）的序列在生理条件下可特异性折叠形成G-四链体结构（mtG4），这种非典型核酸二级结构通可能过以下机制参与肿瘤进程：

导语

作为真核细胞能量代谢的核心细胞器，线粒体通过其独特的基因组调控机制深刻影响肿瘤发生发展。近年研究揭示，线粒体DNA（mtDNA）中富含鸟嘌呤（G）的序列在生理条件下可特异性折叠形成G-四链体结构（mtG4），这种非典型核酸二级结构通可能过以下机制参与肿瘤进程：（1）调控mtDNA复制与转录；（2）影响电子传递链复合物组装；（3）诱导活性氧（ROS）代谢失衡。值得注意的是，mtG4在肿瘤细胞中呈现动态稳定性增强的特征，使其成为兼具诊断和治疗价值的新型分子靶点。基于此，靶向mtG4的小分子光化学配体有望通过干预线粒体能量代谢重编程，为肿瘤精准诊疗提供创新策略。

近年来， 深圳大学胡命豪课题组 在G4小分子光化学配体的研究上取得一定的进展（ Sens. Actuators B Chem. 2021 328 , 128990; 2021 330 , 129391; 2022 358 , 131498; 2022 368 , 132177; 2024 408 , 135506; 2024 418 , 136350; 2025 425 , 136952; 2025 441 , 137978; ACS Pharmacol. Transl. Sci. 2024 7 , 2174–2184）。值得一提的是，在研究过程中，该团队在解聚诱导发光（DIE）的基础上， 进一步提出了解聚结合诱导发光（DBIE）、分子构象伸展发光（UIA）等新发光机制，促进G4荧光配体的理性设计 （ Bioorg. Chem. 2023 141 , 106879; 2023 392 , 134075; Bioorg. Chem. 2024 143 , 107006; Chem. Commun. 2025 61 , 4991–4994）。

近期，该研究团队发展了系列调控mtG4构象稳定性的光化学小分子配体（ Eur. J. Med. Chem. 2024 264 , 116046; Eur. J. Med. Chem. 2025 289 , 117489; Int. J. Biol. Macromol. 2024 269 , 132230; 2025 302 , 140556），这类小分子在mtG4成像、调控肿瘤细胞线粒体的功能稳态方面体现出良好的活性，然而其在活体中的肿瘤靶向性能存在一定的不足之处。近日， 该团队基于前期研究基础，设计并合成了一系列新型三苯胺双阳离子类化合物，其中双苯并吲哚鎓盐小分子 DS2 在mtG4靶向结合、近红外成像、肿瘤靶向治疗方面具有较好的应用潜力， 相关研究成果于近期发表于 Sensors and Actuators B: Chemical 上。

前沿科研成果

本研究针对肿瘤细胞线粒体膜电位显著升高的病理特征，创新性地设计并合成了一系列新型三苯胺双阳离子衍生物（ DS1 – DS5 ）（图1），通过一系列的光谱学、生物物理学、细胞生物学、细胞影像学等筛选策略，得到效果最优的化合物 DS2 。该化合物具有较好的mtG4选择性结合能力，可显著提升mtG4构象热稳定性，且能呈现“开启型”近红外荧光，其具体发光机制为mtG4介导的分子构象限制诱发荧光。

图1 三苯胺双阳离子类化合物 Sens. Actuators B Chem. ）

细胞层面的研究表明， DS2 可以特异性靶向线粒体，通过稳定mtG4结构干扰线粒体基因表达，以及抑制mtDNA复制；最后，诱导线粒体膜电位下降与ROS爆发，激活内源性凋亡通路（图2）。值得注意的是， DS2 对肿瘤细胞的选择性毒性显著——其对4T1乳腺癌细胞的IC50值低至5 μM，而对正常乳腺上皮细胞MCF-10A的IC50值高达35 μM，这种差异可能源于肿瘤细胞线粒体mtG4的高水平含量。

图2 化合物 DS2 破坏肿瘤细胞线粒体功能 Sens. Actuators B Chem. ）

体内实验进一步验证了 DS2 的抗肿瘤效果与低毒性特征。在4T1肿瘤模型小鼠中，静脉注射 DS2 后12小时，肿瘤部位荧光信号清晰可见，表明其能有效靶向肿瘤组织。治疗组肿瘤生长抑制率与多柔比星（DOX）相当，但 DS2 未引起显著器官损伤，提示其具有更好的生物相容性。这种低毒高效的特性，使 DS2 有望成为肿瘤精准治疗的新候选药物（图3）。

图3 化合物 DS2 的肿瘤靶向性能及抗肿瘤活性 Sens. Actuators B Chem. ）

综上，该研究开发了兼具诊断与治疗功能的mtG4靶向荧光配体，也揭示了mtG4构象调控在肿瘤治疗中的潜在价值。 DS2 的近红外荧光特性适用于肿瘤深层成像，而其靶向mtG4的抗肿瘤机制为小分子药物开发提供了新方向。未来，基于mtG4的靶向策略可能扩展至联合治疗、耐药逆转等领域，为肿瘤个体化精准治疗提供更多可能性。该工作以“Dicationic π-conjugated triphenylamine fluorescent ligands target mitochondrial DNA G‑quadruplexes and inhibit triple-negative breast cancer growth”为题发表在 Sensors and Actuators B: Chemical 上（DOI: 10.1016/j.snb.2025.138696）。

胡命豪 课题组简介

深圳大学胡命豪课题组 一直致力于以DNA、RNA核酸二级结构为靶点的药物化学生物学研究，重点研究新型小分子化合物在恶性肿瘤及感染性疾病治疗中的药效及作用机制。课题组近年来在 Nucleic Acids Res. 、 J. Biol. Chem. 、 J. Med. Chem. 、 Eur. J. Med. Chem. 、 Sens. Actuators B Chem. 等领域主流期刊发表研究性论文50多篇。

来源：云阳好先生做实事