克服耐药的新希望：为何ERK是比RAF/MEK更理想的抗癌靶点？

摘要：2025年2月11日，FDA批准口服MEK抑制剂Gomekli，用于治疗2岁及以上1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）患者。该药物成为该领域首个覆盖成人与儿童的靶向治疗药物，并获“best-in-class”潜力认定。

2025年2月11日，FDA批准口服MEK抑制剂Gomekli，用于治疗2岁及以上1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）患者。该药物成为该领域首个覆盖成人与儿童的靶向治疗药物，并获“best-in-class”潜力认定。

Gomekli 的成功再次突显了RAS-RAF-MEK-ERK信号通路在肿瘤治疗中的核心地位——该通路在约30%的肿瘤中存在异常激活，针对其关键节点（如RAS、RAF、MEK）的抑制剂已成为当前靶向治疗的重要策略。

目前，BRAF抑制剂和MEK抑制剂已经成为多种实体瘤的重要治疗手段，并经FDA批准应用于临床。但在长期用药后，肿瘤往往会产生耐药性，导致药物效果逐渐减弱。相比之下，ERK作为这条信号通路中最下游的“枢纽”，如同一个信号汇聚的“总闸门”，抑制ERK，就有望一举阻断多条来自上游的异常信号，减少肿瘤逃避攻击的可能性。此外，ERK在肿瘤中极少发生突变，因而自身不易引发耐药。这意味着，ERK抑制剂不仅可能逆转现有靶向药物的耐药困境，更有望为患者带来更持久、更稳定的疾病控制。

那么，ERK究竟有何特殊之处？当前针对它的抑制剂研发又走到了哪一步？本文将为您一一解析。

MAPK蛋白家族：细胞信号的“中枢系统”

MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase，丝裂原活化蛋白激酶）信号通路是真核细胞中最核心、最保守的信号转导系统之一。它通过三级激酶级联（MAPKKK → MAPKK → MAPK）将外界刺激（如生长因子、应激信号/渗透压等）传递至细胞核，调控基因表达和细胞命运。

哺乳动物中已发现5类MAPK亚家族，包括ERK、JNK、p38、ERK3/4和ERK5。它们在不同类型的细胞中广泛表达，参与调控从增殖、凋亡到炎症反应的多种生物学过程。

ERK1/2：同源双胞胎的功能“内卷”

ERK1/2通路（又称RAS-RAF-MEK-ERK通路）是一个三级级联反应通路，是细胞外信号→细胞核转录最核心、研究最透彻的级联之一。

ERK是一种Ser/Thr蛋白激酶，包括ERK1和ERK2，其分子量分别为44KD和42KD。ERK1/2是已知MEK1/2的唯一底物，也是MEK1/2磷酸化的唯一触点。ERK1和ERK2共同表达于几乎所有类型的组织，可由不同基因编码，其83%的氨基酸具有同源性。二者识别相同的底物，据估计超过160种。

尽管有许多相似性，但它们的功能却有所不同：

ERK2促进细胞增殖；

ERK1则对ERK2起负调控作用。

结构上，ERK蛋白具有典型的激酶双叶结构，其N端由5股反向平行的β片层结构（β1～β5）、1个αC螺旋结构一个甘氨酸富集环结构组成，C端则由6个保守的α螺旋结构和4股较短的β片层结构（β6～β9）组成。

图2ERK2的二级结构(PDB:2OJJ)

已知的ERK底物数量多达上百种，主要分布在细胞膜、细胞质以及细胞核。ERK1/2在细胞质底物包括RSK家族蛋白激酶、磷蛋白磷酸酶、cAMP磷酸二酯酶、胞浆磷脂酶A2、细胞骨架蛋白等，而ERK1/2在细胞核内的底物大多是转录因子，主要是转录因子TCF家族。通过对不同底物的调节，发挥不同的生物学作用。

靶向ERK1/2的抗肿瘤价值

约30%的肿瘤中存在RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的异常激活。例如：

约1/3的肿瘤中存在RAS的突变激活，其中KRAS的突变比率最高，占人类肿瘤总数的20%以上，在前列腺癌中的突变比率更是高达90%；

在7%的肿瘤中含有BRAF突变，其中最常见的突变为BRAFV600E突变，在黑色素瘤中的突变比率高达63%，在甲状腺乳头状癌中突变比率也有50%以上；

在胃癌、黑色素瘤、结直肠癌和肺癌中均表现出MEK突变。

因此，针对RAS-RAF-MEK-ERK信号通路研发的小分子靶向药物无疑在抗肿瘤药物研究领域占有突出地位。

ERK1/2抑制剂：突破耐药的新希望

与RAS、BRAF等在肿瘤细胞中的高突变率不同，到目前为止，ERK1/2的获得性突变在肿瘤细胞中几乎没有出现，其原因可能是细胞中ERK1/2能够调控激酶与转录因子等多种底物，一旦ERK1/2发生耐药性突变，将会失去对这些底物的有效调控，影响正常细胞活动，无法保证细胞的存活。更为重要的是，ERK抑制剂能够克服肿瘤细胞对RAF抑制剂和MEK抑制剂的耐药性，在临床上具有更广泛的应用前景。

虽然与RAF和MEK抑制剂深入的研究进展相比，ERK抑制剂的研发较为滞后，目前尚无ERK1/2抑制剂正式上市，但是以ERK为靶点来特异性阻断RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的药物研发策略正越来越受到人们的重视，已有多个ERK抑制剂处于临床或临床前研究阶段。

图3 ERK临床阶段药物

随着ERK抑制剂的不断研发以及临床研究的逐步深入，ERK抑制剂有望成为继RAF抑制剂和MEK抑制剂之后的新一代MAPK信号通路相关药物，克服RAF抑制剂和MEK抑制剂的耐药性问题，并在肿瘤的临床治疗方面产生积极而深远的影响。

结构生物学助力ERK1靶点研发

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