摘要：阿尔茨海默症在人类大脑中的破坏并非随机发生，而是遵循着一条精准而残酷的攻击路径。弗吉尼亚理工大学的神经科学家通过突破性研究发现，这种毁灭性疾病总是首先瞄准内嗅皮层这一记忆处理的核心区域，而驱动这一选择性攻击的机制可能源于细胞"发电厂"线粒体在钙离子冲击下的能量

信息来源：https://scitechdaily.com/why-one-brain-circuit-collapses-first-in-alzheimers/

阿尔茨海默症在人类大脑中的破坏并非随机发生，而是遵循着一条精准而残酷的攻击路径。弗吉尼亚理工大学的神经科学家通过突破性研究发现，这种毁灭性疾病总是首先瞄准内嗅皮层这一记忆处理的核心区域，而驱动这一选择性攻击的机制可能源于细胞"发电厂"线粒体在钙离子冲击下的能量系统崩溃。这一发现不仅解释了为什么记忆丧失是阿尔茨海默症最早也最显著的症状，更为开发精准的早期干预治疗策略指明了方向。

在全球范围内，每3秒就有一人被诊断为痴呆症，其中阿尔茨海默症占据了60-70%的比例。然而，尽管科学界对这种疾病的研究已经持续了一个多世纪，其精确的发病机制和为什么某些脑区比其他区域更容易受到攻击的原因仍然是个谜。弗拉林生物医学研究所的莎伦·斯旺格和香农·法里斯两位研究者的合作研究，首次从分子层面揭示了这一选择性攻击的生物学基础。

内嗅皮层：记忆网络的脆弱门户

研究人员怀疑，大脑“发电厂”的能量故障或许可以解释阿尔茨海默病患者记忆通路为何如此早就崩溃。图片来源：Shutterstock

内嗅皮层这个位于大脑颞叶内侧、厚度仅有几毫米的脑区，在人类认知功能中扮演着不可替代的角色。作为海马体与大脑皮层其他区域之间的主要信息中转站，内嗅皮层负责整合来自视觉、听觉、嗅觉和体感系统的多元信息，并将这些复杂的感官输入转化为可存储和检索的记忆内容。

德国马克斯·普朗克认知神经科学研究所的长期追踪研究显示，内嗅皮层的功能异常往往出现在阿尔茨海默症临床症状显现之前5-10年。通过高分辨率功能磁共振成像技术，研究人员发现即使在认知功能看似正常的老年人中，内嗅皮层的神经活动模式也已经开始发生微妙变化，表现为空间导航任务中的激活强度降低和连接模式异常。

这种早期脆弱性的根源在于内嗅皮层独特的神经解剖学特征。该区域包含大量的II层星形细胞和III层锥体神经元，这些细胞具有极其复杂的树突分支网络和广泛的轴突投射。英国剑桥大学的神经形态学分析表明，单个内嗅皮层神经元的树突总长度可达数毫米，其表面积比典型皮层神经元大3-4倍。这种复杂的形态结构虽然支撑了强大的信息整合能力，但也使得这些神经元对能量供应中断极其敏感。

线粒体功能障碍的连锁反应

法里斯和斯旺格的研究重点关注线粒体这一细胞内关键细胞器在阿尔茨海默症发病中的核心作用。线粒体不仅是ATP生产的主要场所，更是维持细胞钙稳态的关键调节者。在正常生理条件下，线粒体能够快速吸收细胞质中多余的钙离子，防止钙超载对细胞造成损害。

然而，研究团队在阿尔茨海默症模型中观察到了一个令人震惊的现象：内嗅皮层神经元的线粒体周围出现异常强烈的钙离子信号，这些信号强到在常规光学显微镜下都清晰可见。这种异常的钙积聚现象被研究者称为"钙风暴"，它标志着细胞钙稳态调节系统的彻底崩溃。

美国国立卫生研究院衰老研究所的代谢组学分析进一步证实，在阿尔茨海默症早期阶段，内嗅皮层组织中的ATP含量下降幅度达到30-40%，同时伴随着线粒体呼吸链复合体I和IV活性的显著降低。这种能量代谢缺陷比经典的淀粉样斑块和神经纤维缠结的出现更早，提示线粒体功能障碍可能是阿尔茨海默症发病的初始事件而非继发性改变。

弗吉尼亚理工大学弗吉尼亚理工学院弗拉林生物医学研究所的科学家香农·法里斯（左）和莎伦·斯旺格获得了弗吉尼亚州阿尔茨海默病及相关疾病研究奖励基金的资助，用于研究导致记忆回路崩溃的化学元凶。图片来源：弗吉尼亚理工大学

更令人担忧的是，线粒体功能障碍会引发一系列破坏性的连锁反应。当线粒体无法有效清除多余钙离子时，会导致钙依赖性蛋白酶的过度激活，进而破坏细胞骨架蛋白和突触结构蛋白。同时，线粒体膜电位的去极化会触发细胞色素C的释放，启动细胞凋亡程序。

突触传递的早期衰败机制

斯旺格的研究特别关注突触层面发生的分子事件。利用先进的电生理学技术，她的团队精确测量了内嗅皮层-海马回路中单个突触的传递特性。研究发现，在出现明显的神经元丢失之前，突触传递效率就已经开始显著下降。

这种功能性突触失效主要表现为兴奋性突触后电位幅度的减小和持续时间的缩短。通过钙成像技术的实时监测，研究人员发现突触前末梢的钙离子浓度在刺激后异常升高，但这种升高并未转化为有效的神经递质释放，反而导致了突触囊泡循环的紊乱。

加州大学旧金山分校的突触蛋白质组学研究揭示了这一现象的分子机制。在阿尔茨海默症模型中，突触前活性区的关键蛋白如Munc18-1和syntaxin-1的表达水平显著降低，而钙感受器synaptotagmin的功能也发生异常。这些变化导致突触囊泡与突触前膜融合的精确性和时间性受损，最终表现为突触传递效率的全面下降。

更重要的是，突触后机制也同时受到影响。研究显示，钙超载会激活钙调蛋白依赖性蛋白磷酸酶calcineurin，进而导致AMPA受体的去磷酸化和内化。这种受体丢失进一步削弱了突触的

来源：人工智能学家