摘要：近日，由德国杜伊斯堡-埃森大学Jadwiga Jablonska领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重要研究论文[4]。
*仅供医学专业人士阅读参考
被肿瘤拿捏住的中性粒细胞，真的很邪恶。
已经有研究发现，[1]；脱离原发灶进入血液的癌细胞，会被中性粒细胞胞外陷阱包裹/保护，从而促进肿瘤向远端器官转移[2]；此外，[3]。
简单来说，被肿瘤控制的中性粒细胞，可以在原发灶促进癌细胞脱离，在血液中保护癌细胞，在转移灶促进癌细胞定殖。如此为肿瘤鞍前马后，真可谓肿瘤的好“狗腿”。
中性粒细胞的累累恶行，终于有人看不下去了。
近日，由德国杜伊斯堡-埃森大学Jadwiga Jablonska领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重要研究论文[4]。
他们发现促癌中性粒细胞中STAT3表达升高，且与癌症患者预后不良相关。敲除STAT3编码基因或者阻断STAT3信号通路，可以恢复中性粒细胞的抗癌表型，促进CD8阳性T细胞的增殖和活化，并增强CD8阳性T细胞的细胞毒性。
是时候让“迷失”的中性粒细胞“改邪归正”了。
论文首页截图
实际上，早在15年前，Jablonska就发现促瘤中性粒细胞中STAT3表达升高[5]。只不过那时这个领域的研究还没那么火，因此没有进一步开展后续的研究。
这一次，他们先重复了之前的实验，分析了不同癌症患者的肿瘤样本，发现肿瘤中STAT3高表达且与患者预后不良显著相关，而且肿瘤的STAT3高表达与中性粒细胞正相关。他们还初步证实STAT3信号在促肿瘤中性粒细胞中高度活跃，并可能在癌症进展中发挥作用。
既然如此，那就敲除编码STAT3的基因看看有啥影响。
于是，Jablonska团队构建了中性粒细胞特异性敲除STAT3编码基因的小鼠模型。
从中性粒细胞自身的功能来看，缺失STAT3编码基因之后，中性粒细胞的促血管生成活性降低，形成中性粒细胞胞外陷阱的能力也降低；值得注意的是，中性粒细胞的表型从促癌转变成抗癌了。从抗肿瘤活性来看，两种肿瘤模型在STAT3编码基因缺失的小鼠身上生长受抑制，远处转移显著减少。
不难看出，打掉STAT3之后，中性粒细胞最常用的促癌工具中性粒细胞胞外陷阱被限制了，最终肿瘤的生长和转移都被限制了。
既然中性粒细胞恢复正常了，那CD8阳性T细胞会受到哪些影响呢？
Jablonska团队发现，STAT3编码基因特异性缺失的小鼠肿瘤模型中，肿瘤引流淋巴结中的CD8阳性T细胞的增殖显著升高，而且处于激活状态的CD8阳性T细胞群显著富集。
他们还尝试用抑制STAT3活化的药物LLL12处理从癌症患者体内提取的中性粒细胞，发现这些被处理的中性粒细胞可以增强患者体内CD8阳性T细胞的抗肿瘤活性。
如果清除小鼠体内的CD8阳性T细胞，敲除STAT3编码基因的抗肿瘤作用就消失了。这进一步说明，靶向中性粒细胞STAT3的抗肿瘤作用，是依赖于CD8阳性T细胞的。
在研究的最后，考虑到小分子药物缺少靶向性，Jablonska团队测试了在体内靶向沉默STAT3编码基因（一种靶向反义寡核苷酸技术，CpG-Stat3ASO），是否能抑制肿瘤的生长。
他们发现将CpG-Stat3ASO注射到小鼠体内之后，抗肿瘤效果与特异性敲除中性粒细胞STAT3编码基因类似，小鼠体内T细胞的反应也类似。
总的来说，Jadwiga Jablonska团队这项研究成果表明，特异性敲除中性粒细胞的STAT3编码基因，能逆转中性粒细胞的促癌表型，并促进CD8阳性T细胞的增殖和细胞杀伤毒性，最终达到抑制肿瘤生长和转移的目的。
最近几年来，越来越多的研究指出，中性粒细胞是多种肿瘤进展/转移的关键参与者。因此，这一发现为靶向中性粒细胞的免疫疗法提供了新思路。
参考文献：
[1].Adrover JM, Han X, Sun L, et al. Neutrophils drive vascular occlusion, tumour necrosis and metastasis. Nature. Published online July 16, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09278-3
[2].Szczerba BM, Castro-Giner F, Vetter M, et al. Neutrophils escort circulating tumour cells to enable cell cycle progression. Nature. 2019;566(7745):553-557. doi:10.1038/s41586-019-0915-y
[3].Tian P, Wu Q, He D, et al. Breast cancer induces CD62L+ Kupffer cells via DMBT1 to promote neutrophil extracellular trap formation and liver metastasis. Cell Discov. 2025;11(1):68. Published 2025 Aug 12. doi:10.1038/s41421-025-00819-8
[4].Ozel I, Sha G, Będzińska A, et al. Neutrophil-specific targeting of STAT3 impairs tumor progression via the expansion of cytotoxic CD8+ T cells. Signal Transduct Target Ther. 2025;10(1):279. Published 2025 Aug 30. doi:10.1038/s41392-025-02363-z
[5].Jablonska J, Leschner S, Westphal K, Lienenklaus S, Weiss S. Neutrophils responsive to endogenous IFN-beta regulate tumor angiogenesis and growth in a mouse tumor model. J Clin Invest. 2010;120(4):1151-1164. doi:10.1172/JCI37223
本文作者丨BioTalker
来源：奇点肿瘤探秘
