STM：复旦大学团队发现，NMN可逆转特定抗癌T细胞衰老表型，增强PD-1抑制剂对早期三阴性乳腺癌的疗效！

摘要：烟酰胺单核苷酸（NMN），美容保健领域的常客，被认为可以通过提升体内关键辅酶NAD⁺的水平来发挥抗衰作用，在能量、代谢、DNA修复、抗炎等层面对细胞进行多方面提升。

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烟酰胺单核苷酸（NMN），美容保健领域的常客，被认为可以通过提升体内关键辅酶NAD⁺的水平来发挥抗衰作用，在能量、代谢、DNA修复、抗炎等层面对细胞进行多方面提升。

这回，轮到给辛辛苦苦抗肿瘤的T细胞做一做抗衰保养了。

今日，《科学·转化医学》期刊刊登了复旦大学邵志敏、江一舟、刘荣花、金希等人的最新论文。

他们结合小鼠实验和患者类器官体外培养实验，揭示了一群由干扰素（IFN）诱导的、具有衰老特征的CD8⁺T细胞——ISG⁺CD8⁺T细胞，它们高表达干扰素刺激基因（ISG）。正是这群细胞的存在，阻碍了早期三阴性乳腺癌患者对免疫疗法的响应。

研究者们通过探寻机制，找到了破解之法，发现通过补充烟酰胺单核苷酸可逆转这类细胞的衰老状态，恢复其抗肿瘤功能，联合PD-1抑制剂可明显提高免疫治疗疗效。

论文首页截图

三阴性乳腺癌（TNBC）因其缺乏关键治疗靶点，长期以来化疗是其主要系统治疗方案。近年来，抗PD-1/PD-L1抗体等免疫检查点抑制剂的出现为TNBC患者带来了新的曙光，然而临床实践中一个突出的难点在于，仅有部分患者能从免疫治疗中长期获益，尤其在早期TNBC中，缺乏有效的预测标志物来精准筛选优势人群。

传统的PD-L1表达和CD8⁺T细胞浸润等指标预测效果并不稳定，提示三阴性乳腺癌的肿瘤免疫微环境（TME）中可能存在更深层的调控机制。

为了解决TNBC免疫治疗反应预测难的问题，研究者首先对171例接受新辅助化疗联合或不联合免疫治疗的早期TNBC患者样本进行了系统性分析，包括单细胞RNA测序（scRNA-seq）、多重免疫组化（mIHC）等。通过对比早期与晚期TNBC的免疫微环境，他们发现早期TNBC中T细胞和B细胞更丰富，且多种细胞类型中I型干扰素通路显著激活，提示早期肿瘤具有更活跃的免疫状态。

当研究者进一步区分免疫治疗响应者与非响应者时，发现一个关键现象：非响应者肿瘤中富集了一群高表达干扰素刺激基因（ISG）的CD8⁺T细胞。这群细胞不仅高表达IFIT1、IFIT2、IFIT3等ISG，还表现出典型的衰老特征，包括端粒缩短、增殖能力下降、细胞毒性减弱，并且高表达衰老相关标志物CD57和KLRG1。

为了验证其临床意义，研究团队在多个独立队列（包括I-SPY2乳腺癌药物临床试验和本院患者）中进行验证，发现ISG⁺CD8⁺T细胞的高丰度与免疫治疗耐药显著相关，且这一现象仅在免疫治疗组中出现，化疗组中无此差异。这意味着这群细胞特异性地参与了免疫治疗的耐药过程。

接下来，研究者深入探索了这群细胞的来源与调控机制。通过体外实验发现，长期暴露于IFN的CD8⁺T细胞会逐渐丧失功能，进入衰老状态。进一步通过SCENIC分析筛选出转录因子IRF9是关键调控者，其激活直接上调了PARP家族基因表达，导致NAD⁺过度消耗、能量代谢紊乱，最终诱发CD8⁺T细胞衰老。

那么，IFN是从哪里来的？

通过比较不同细胞类型的IFN产生特征，研究者将目光锁定在HLA-DR⁺单核细胞上。这类细胞在非响应者肿瘤中更丰富，且与ISG⁺CD8⁺T细胞数量正相关。共培养实验证实，HLA-DR⁺单核细胞可通过分泌IFN诱导CD8⁺T细胞衰老，而用中和抗体阻断IFN信号则可逆转这一效应。

既然NAD⁺耗竭是IFN导致CD8⁺T细胞“早衰”的关键环节，研究者们决定直击要害，尝试用NAD⁺前体——烟酰胺单核苷酸（NMN）来为这些T细胞充电，以期从代谢根源上逆转衰老过程。

令人惊喜的是，NMN处理不仅能恢复ISG⁺CD8⁺ T细胞的NAD⁺水平，还能显著逆转其衰老表型，增强细胞毒性和对抗PD-1疗法的响应。这一效果在患者来源类器官-T细胞共培养体系和小鼠模型中均得到验证。

最后，研究团队在乳腺癌小鼠模型中证明，联合使用NMN与PD-1抑制剂可显著抑制肿瘤生长，并降低肿瘤内ISG⁺CD8⁺T细胞比例，提升细胞毒性T细胞比例。

另外，为将结论向临床推进，研究团队专门建立了一个包含87名早期乳腺癌患者的前瞻性队列（其中15名为TNBC患者）。结果发现，来自ISG⁺CD8⁺ T细胞高峰度患者的类器官模型对单一PD-1抑制剂治疗响应较差，与之相对地，其从NMN+PD-1抑制剂联合治疗中的获益也更多，响应更佳，突出了ISG⁺CD8⁺T细胞作为免疫治疗效果预测生物标志物、NMN或其类似物助力乳腺癌免疫治疗的潜力。

总而言之，本研究揭示了一群新型的免疫抑制性细胞群体ISG⁺CD8⁺T细胞，并阐明其由HLA-DR⁺单核细胞通过IFN–IRF9–PARP轴诱导的分子机制，最终导致NAD⁺代谢紊乱和T细胞衰老。这一发现为理解早期TNBC免疫治疗耐药提供了新的视角，提供了新的疗效生物标志物。

更重要的是，研究者提出可行的逆转策略，即通过NMN补充恢复NAD⁺水平，可显著改善T细胞功能并增强免疫治疗效果，未来可展开前瞻性临床试验进行验证。

参考文献：

[1]Fu T, Jin X, He M, et al. Interferon-induced senescent CD8+ T cells reduce anti-PD1 immunotherapy efficacy in early triple-negative breast cancer. Sci Transl Med. 2025;17(815):eadj7808. doi:10.1126/scitranslmed.adj7808.