中肿团队引领尿路上皮癌治疗新范式：从手术改良到耐药机制探索

摘要：在近期隆重召开的2025浦江泌尿肿瘤学术大会期间，同步举办的“2025泌尿肿瘤高质量发展论坛”备受瞩目，国内外泌尿肿瘤领域顶尖专家分享了众多前沿诊疗技术与转化研究进展，来自中山大学肿瘤防治中心（中肿）的刘卓炜教授即受邀分享了其团队在尿路上皮癌领域的系列创新性研

编者按：在近期隆重召开的2025浦江泌尿肿瘤学术大会期间，同步举办的“2025泌尿肿瘤高质量发展论坛”备受瞩目，国内外泌尿肿瘤领域顶尖专家分享了众多前沿诊疗技术与转化研究进展，来自中山大学肿瘤防治中心（中肿）的刘卓炜教授即受邀分享了其团队在尿路上皮癌领域的系列创新性研究成果，从根治性手术的精进改良到治疗抵抗机制的深度探索，系统展示了研究者发起的临床研究（Investigator-Initiated Trial, IIT）如何驱动临床实践的变革与发展。

刘卓炜教授介绍，中山大学肿瘤防治中心自2016年起，率先推行“单病种”管理模式，将泌尿系肿瘤细分为尿路上皮癌、前列腺癌、肾癌等多个亚专科病区。刘卓炜教授介绍，这种模式极大地促进了临床与科研的深度融合，每个病种均常规化开展新药临床试验、研究者发现的临床研究以及转化研究，取得了丰硕成果，相关研究已在《Cancer Cell》（两篇）、《European Urology》（两篇）等国际顶级期刊发表，并持续多年每年获得多项国家自然科学基金的支持。

根治性膀胱切除术的持续改良：以简驭繁破解造口旁疝难题

根治性膀胱切除术是肌层浸润性膀胱癌的标准治疗，但术后并发症，特别是回肠导管造口相关的并发症，长期困扰着临床医生与患者。刘卓炜教授指出，造口旁疝是较为棘手的并发症之一，其发生可持续至术后两年，严重时可导致肠梗阻，显著影响患者生活质量。

为解决此难题，国际上虽有尝试，如纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Sloan Kettering Cancer Center）2025年在《Journal of Urology》发表的前瞻性研究探索了术中放置补片的预防作用，但结果为阴性。中肿团队则另辟蹊径，提出了一种无需补片的创新术式。“我们的方法很简单，就是将回肠导管从腹膜外引出。”刘卓炜教授解释道。这一改良基于团队早期回顾性研究的积极发现，当时已证实该术式能将造口旁疝的发生率降低16%。

在此基础上，团队于2019年启动了全球首个针对尿路及消化道造口的预防造口旁疝的前瞻性、随机对照临床研究。研究严格定义了影像学诊断标准，将患者随机分为改良组（腹膜外引流）与经典组。最终结果令人振奋：改良术式成功将造口旁疝的发生率降低了50%，且未增加其他围手术期并发症的风险。这项研究简便易行，易于推广，其成果已发表于《Cell》子刊《Cell Reports Medicine》，为全球膀胱癌根治术的术式优化提供了高级别的循证医学证据。

淋巴结清扫范围的再定义：来自亚洲的前瞻性循证探索

对于区域淋巴结转移的膀胱癌患者，扩大淋巴结清扫（Extended Lymph Node Dissection, ELND）是否能带来生存获益，一直是学界争论的焦点。刘卓炜教授回顾了国际上两项重要研究——LEA研究和SWOG研究，并指出了其局限性，例如入组患者异质性较高，部分患者未接受标准的新辅助化疗。

为了在更精准的人群中回答这一问题，中肿团队设计并开展了一项更为严格的随机对照研究。该研究的创新之处在于：第一，所有入组患者均为T3期及以上或N1-N2期，确保了肿瘤的高危性；第二，所有患者均接受了标准新辅助化疗。研究旨在比较标准清扫与超扩大淋巴结清扫（清扫至肠系膜下动脉水平）的疗效。研究结果显示，对于整体人群，无论是无病生存期（DFS）还是总生存期（OS），超扩大淋巴结清扫并未带来额外获益。然而，在亚组分析中，团队发现了一个极具价值的信号：对于新辅助化疗有效（达完全缓解或部分缓解）的患者，接受超扩大淋巴结清扫能够显著改善其预后。刘卓炜教授强调，这是亚洲首个在该领域开展的前瞻性研究，其严格的设计和重要的亚组发现，为未来精准选择淋巴结清扫范围提供了新的方向。

上尿路尿路上皮癌（UTUC）治疗前移：新辅助免疫联合策略初显锋芒

对于局部晚期的上尿路尿路上皮癌（UTUC），POUT研究奠定了辅助化疗的地位。但中肿团队思考的是，能否将治疗时机“前移”至新辅助阶段，以获得更大获益。实现这一目标的关键在于术前精准分期。团队通过多中心合作，利用影像组学与深度学习技术，将UTUC的术前分期准确率提升至87%，为新辅助治疗的精准筛选奠定了基础。

基于此，团队牵头了一项多中心、三臂随机对照临床研究，共计划入组298例患者，目前研究已入组超过三分之二。刘卓炜教授透露，这一创新设计引起了《New England Journal of Medicine》前任主编的高度关注，并期待最终研究结果能为UTUC的治疗带来突破。

攻坚治疗抵抗：从机制探索到临床转化的闭环之路

除了优化手术与围手术期策略，中肿团队还深入探索了尿路上皮癌治疗抵抗的底层机制，聚焦于化疗与免疫治疗两大基石。刘卓炜教授指出，抗体偶联药物（ADC）本质上也是一种精准化疗，因此理解化疗耐药机制至关重要。改为“除了优化手术与围手术期策略，中肿团队还深入探索了尿路上皮癌治疗抵抗的底层机制，聚焦于化疗与免疫治疗两大基石，在《Cancer Cell》、《Nat Chem Biol》、《Developmental Cell》、《Nature Communications》、《Advance Science》、《Cell Reports Medicine》、《Cell Death Dis》、《Oncogene》、《Cell Reports》等高水平杂志发表了研究成果。

在免疫治疗抵抗方面，团队基于前期在《Oncogene》发表的机制研究，迅速将其转化为临床试验，开展了一项免疫检查点抑制剂联合国产HDAC抑制剂治疗二线尿路上皮癌的II期研究。结果显示，该联合方案的客观缓解率（ORR）达到了41%，与现有二线标准治疗疗效相当。此外，团队还发现了与免疫抵抗相关的组织驻留记忆T细胞（TEMs）新亚群，并基于此开发新型双靶点CAR-T疗法，相关成果发表于发育生物学顶级期刊《Developmental Cell》。

结语与展望

刘卓炜教授的报告全面展示了中山大学肿瘤防治中心泌尿外科团队在尿路上皮癌领域的系统性工作：从保留器官到根治手术的治疗模式变革，再到治疗抵抗机制的深入挖掘与临床转化。这些由中国研究者发起并主导的探索，不仅解决了临床实践中的具体问题，提升了患者的生存质量与预后，更在基础研究领域取得了源头创新。这些成果彰显了中国学者在全球肿瘤诊疗领域日益增强的影响力，也为未来的新药研发与个体化精准治疗开辟了新的道路，让全球共享中国智慧与中国方案。