Science丨RELMγ通过攻击心肌细胞膜结构促进室性心动过速的发生

摘要：2021 年，缺血性心脏病在全球导致 900 万人死亡，是世界范围内的主要死亡原因。心肌梗死（MI）及心源性猝死是缺血性心脏病最致命的并发症。尽管对室性心律失常的研究已有数十年，但治疗仍然困难重重。通常，冠状动脉的狭窄或闭塞会导致心肌细胞缺

撰文丨章台柳

2021 年，缺血性心脏病在全球导致 900 万人死亡，是世界范围内的主要死亡原因。心肌梗死（MI）及心源性猝死是缺血性心脏病最致命的并发症。尽管对室性心律失常的研究已有数十年，但治疗仍然困难重重。通常，冠状动脉的狭窄或闭塞会导致心肌细胞缺氧，进而影响能量依赖性的离子处理能力。这会引发室性心动过速（VT）和心室颤动（VF）——这两种快速而不规则的心律会减少向器官输送含氧血液。大多数心律失常发生在心肌梗死（ MI ）后的最初 48 小时内，此时心肌缺血会触发大量免疫细胞的募集。近期研究强调了白细胞在正常传导和心律失常发生中的作用【1】。心肌梗死后不久，中性粒细胞会从造血系统动员并迁移至心脏。细胞清除实验表明，中性粒细胞会引发心肌梗死后的心律失常【2】，但机制需要进一步的研究。

2025 年 9 月 4 日，来自哈佛大学医学院的 Matthias Nahrendorf 团队在 Science 杂志上发表文章 Resistin -like molecule γ attacks cardiomyocyte membranes and promotes ventricular tachycardia ，通过对比中性粒细胞与巨噬细胞，发现类抵抗素分子γ（ Retnlg 或 RELM γ）是小鼠梗死组织中差异性表达最显著的基因。RELM γ属于孔形成蛋白家族，通过穿孔细菌膜结构介导宿主防御。在急性心梗小鼠模型中，中性粒细胞特异性 Retnlg 缺失可减少室性心动过速发生。 RELM γ会诱发心肌细胞膜缺陷，使细胞排斥性染料进入胞内，引发延迟后除极及后续的心肌细胞死亡——这两者均为强致心律失常诱因。人抵抗素同样可攻击脂质体和哺乳动物细胞膜。本研究揭示了天然免疫防御机制错误导向如何导致膜泄漏和室性心律失常。

研究人员首先利用已发表的 scRNA - seq 数据对心肌梗死后 2 4 h 中性粒细胞和巨噬细胞的基因表达进行差异分析，发现 Retnlg 是中性粒细胞中差异性表达最显著的基因，而在健康小鼠中 Retnlg 在骨髓粒细胞中表达水平最高。与心梗状态相反，正常心肌组织既不含中性粒细胞，也不表达 Retnlg 。 RELM γ属于抵抗素蛋白家族（ RELMs ），该家族成员具有高度相似的结构和序列同源性。中性粒细胞将 RELMs 储存于颗粒中，并在细菌感染时分泌。进一步分析显示，中性粒细胞是缺血小鼠心肌中 RELM γ 的主要来源。对心肌梗死后 24 h 小鼠心脏的空间转录组学重新分析显示，Retnlg在心肌缺血区表达，而室性心动过速（ VT ）通常起源于此区域。抵抗素（ RETN ）是小鼠 RELM γ的人类同源物。空间转录组学分析表明，梗死的人心肌组织比非梗死心脏组织表达更多RETN，这与小鼠中的发现相似。

接下来，研究人员利用细胞过继转移构建 Retnlg +/+ 和 Retnlg -/- 骨髓嵌合体模型，并应用永久性冠状动脉结扎模型和缺血再灌注损伤模型来诱导心梗。结果显示， Retnlg +/+ 骨髓移植组的 VT 发作在心梗后显著诱导，而 Retnlg -/- 组 VT 发作负荷显著降低，梗死面积显著减少。进一步在 Ly6G Cre Retnlg fl/ fl 小鼠中实现中性粒细胞特异性基因缺失，发现心律失常诱发模型中，敲除小鼠的自发性 VT 负荷显著低于对照组。体外使用 RELM γ 或中性粒细胞裂解物处理心肌细胞， RELM γ和中性粒细胞裂解液均能在多数心肌细胞中触发延迟后除极（ DADs ），其发生率高于溶剂对照组；而静息膜电位和动作电位时程在对照组与 RELM γ处理组间无差异。 DADs 可引发异位搏动，在缺血心肌常见的致心律失常基质环境中进一步导致折返性心律失常。即中性粒细胞来源的RELMγ会促进室性心律失常的发生。

已知 RELM 功能分为两类： ( i ) 增强炎症反应； (ii) 通过攻击细菌膜抵御病原体。研究人员首先排除了 Retnlg -/- 对梗死区炎症反应以及中性粒细胞炎症功能的影响，重点关注 RELM γ 的膜孔形成特性。小鼠 RELM γ和人抵抗素的结构与其他具有膜损伤功能的抗菌肽相似，均包含疏水 α 螺旋和带正电荷的 β 片层以介导静电相互作用。这些特性使 RELMs 在酸性环境（如感染部位或 pH=5 的正常皮肤）中结合细菌膜带负电脂质。稳态心肌细胞可通过多种机制避免膜攻击：包括无中性粒细胞浸润、完整哺乳细胞外膜缺乏带负电脂质及中性 pH 环境。但心梗后大量中性粒细胞侵入心肌，受损心肌细胞将带负电的磷脂酰丝氨酸外翻至膜外层，心肌缺血 50 分钟后 pH 降至 5.5 。研究结果显示，在急性梗死中， RELM γ先与表面暴露磷脂酰丝氨酸的心肌细胞结合，进而破坏其膜结构。膜破裂可能使细胞外阳离子沿浓度梯度内流，这种非特异性离子泄漏可能导致心肌细胞电活动不稳定。膜结构损伤可引发细胞死亡，通过流式检测发现， RELMγ 和重组人抵抗素的处理显著降低大鼠、小鼠和人心肌细胞的存活率，体内结果也一致。进一步检测凋亡、焦亡标志物，发现 RELM γ 不影响程序性细胞死亡，而可能增强外源性因素导致的坏死。

为了探究 RELM γ在不同疾病背景中的功能，研究人员重新分析了已发表的脑卒中小鼠模型 24 小时后的单细胞数据。健康大脑中不存在中性粒细胞，而 Retnlg 在募集至缺血脑组织的中性粒细胞中高表达。在 Retnlg −/− 小鼠和野生型对照小鼠中诱导缺血性脑卒中。 24 小时后， Retnlg −/− 小鼠的脑梗死面积更小，表明具有 RELMγ 功能的小鼠存在更广泛的神经元死亡。体外使用 RELMγ 与神经母细胞系共培养， RELMγ 处理组的细胞存活率降低。共聚焦显微镜观察到神经元细胞膜缺陷区域周围存在 RELMγ 信号聚集，且荧光标记葡聚糖的侵入表明膜完整性受损。即 RELM γ存在时更大的脑梗死范围和神经元膜缺陷是由孔洞形成所致。

总的来说，研究揭示了大量招募至缺血心肌的中性粒细胞高表达RELMγ，RELMγ导致心肌细胞膜缺陷，破坏电位以及诱导心肌细胞死亡，从而介导心律失常。

science.org/doi/10.1126/science.adp7361

制版人：十一

参考文献

1. S. D. Francis Stuart, N. M. De Jesus, M. L. Lindsey, C. M. Ripplinger,J. Mol. Cell.Cardiol.91, 114–122 (2016).

2. J. Grune et al. ,Nat. Cardiovasc. Res. 1, 649–664 (2022).

学术合作组织

（*排名不分先后）